内皮PLK2作为代谢调节器以及病理性视网膜和脉络膜新生血管化的治疗靶点

《Cell Death Discovery》：Endothelial PLK2 as a metabolic rheostat and therapeutic target for pathological retinal and choroidal neovascularization

　　

摘要

病理性眼新生血管形成仍然是导致不可逆视力丧失的主要原因之一。本研究探讨了Polo样激酶2（PLK2）在协调内皮细胞向病理表型转变中的作用。单细胞转录组分析和临床组织分析显示，PLK2在人类增生性膜的血管成分中特异性富集，并且在人类纤维血管膜组织中显著上调。通过PLK2内皮细胞基因敲低（eKD）处理，可以抑制出生后小鼠的血管分支和顶端细胞的伪足形成。对小鼠氧诱导视网膜病变（OIR）单细胞测序数据集的分析表明，PLK2是病理性新生血管形成过程中活性 sprouting （新生）顶端细胞和增生性内皮亚群的特异性标志物。PLK2基因敲低或条件性敲除（eCKO）显著减少了OIR中的病理性新生血管形成。此外，PLK2基因敲低还抑制了成年小鼠的激光诱导脉络膜新生血管（CNV）。体外实验证实，通过shRNA或CRISPR/Cas9技术敲低PLK2会显著抑制内皮细胞的增殖、迁移及各种微血管细胞的管状结构形成，而PLK2的异位过表达则促进了强烈的促血管生成表型。从机制上看，PLK2是线粒体生物能量的关键调节因子：其基因缺失会导致线粒体复合体I活性降低、ATP水平下降、氧气消耗减少，同时伴随线粒体膜去极化和活性氧（ROS）的积累。PLK2缺失所引起的抗血管生成效应和细胞凋亡作用可通过补充葡萄糖或抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）得到显著缓解。因此，PLK2通过维持线粒体生物能量效率并减轻氧化应激，满足了病变内皮细胞激活和新生过程的高能量需求。PLK2因此成为治疗病理性眼血管生成的一个有前景的潜在靶点。