综述：BNT162b2疫苗接种后的卒中风险：一项针对自我对照病例系列研究的系统综述与荟萃分析

《Expert Review of Vaccines》：Stroke risk following BNT162b2 vaccination: a systematic review and meta-analysis of self-controlled case series studies

　　

引言：BNT162b2（辉瑞–BioNTech）疫苗接种是否增加卒中风险仍是一个公共卫生问题。这是首项专门针对BNT162b2疫苗接种，综合自我对照病例系列（SCCS）得出的卒中风险估计值的荟萃分析。方法：研究人员系统检索了PubMed和Embase数据库，时间从建库至2026年5月9日，遵循PRISMA 2020指南。使用限制性最大似然估计（REML）的随机效应模型和Knapp–Hartung调整，合并了8项符合条件的SCCS研究。结果：纳入了来自6个国家的8项研究，涵盖数百万接种疫苗的个体。合并发病率比（IRR）为0.967（95% CI 0.892–1.049；I2?=?69.2%），表明卒中风险无统计学显著增加。亚组分析显示，在洲际、风险窗长度、剂量类别、SCCS变体或年龄组间，无效应修饰的证据。结论：这些发现未提供BNT162b2疫苗接种后人群水平短期卒中风险增加的证据。观察到的异质性似乎部分由方法学差异驱动，而非疫苗效应的真实生物学变异。

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   引言
   疫苗接种是一种高效的公共卫生干预措施，已大幅降低全球传染病负担。尽管疫苗通常具有良好的安全性，但罕见不良事件仍可能发生，这凸显了持续上市后监测的重要性，在COVID-19大流行期间的大规模免疫运动中尤为相关。血栓事件（包括卒中）是疫苗安全性评估中的重要考量，因其可能与疫苗接种存在时间上的接近性。虽然绝对风险较低，但一些观察性研究报告了在特定接种后时期内的时间聚集性。提出的生物学机制包括血栓炎症通路和血小板介导的反应，但这些机制对BNT162b2等mRNA疫苗是否适用仍不确定。本综述聚焦于BNT162b2，检查预设接种后窗口内的短期卒中风险变化，不比较其他疫苗平台。大型人群分析通常未发现mRNA接种后卒中风险增加的证据；例如，一项美国医疗保险队列研究报道BNT162b2二价接种后无缺血性卒中超额风险。然而，描述疫苗诱导免疫血栓性血小板减少症（VITT）背景下缺血性卒中的临床病例报告提示感染与疫苗相关血栓炎症之间可能存在机制重叠。这种差异强调了孤立病例观察与大规模人群研究之间的区别。VITT主要与腺病毒载体疫苗相关，其与BNT162b2等mRNA疫苗的相关性有限。此外，迄今为止大多数自我对照病例系列（SCCS）研究聚焦于BNT162b2，为荟萃分析提供了连贯的证据基础。因此，本综述专门综合了SCCS得出的BNT162b2卒中风险估计值，同时承认其机制特征与腺病毒载体疫苗不同。先前的接种后血栓事件综述主要依赖队列或病例对照设计，对SCCS研究证据的整合有限。队列和病例对照方法可能易受残余混杂和选择偏倚影响，特别是在大规模免疫环境中，未接种比较者稀缺或与接种者存在系统性差异。SCCS方法通过在同一人内比较预设风险期与基线期，控制了不随时间变化的混杂，无需外部对照组。SCCS框架的扩展允许复发事件、年龄依赖风险和时变暴露。由于卒中是起病急、时间精确的结果，SCCS设计特别适合检测短暂的接种后风险变化，且其结合行政健康数据的使用增强了荟萃分析中研究间的可比性。COVID-19接种期间开展的大型人群队列研究产生了大量真实世界证据，但主要关注感染结果和住院而非卒中。卒中在队列环境中难以研究，因其发病率低且在疫情波期间受波动感染压力的混杂。因此，BNT162b2接种后卒中风险的证据主要来自SCCS研究，其允许明确指定短期风险期并更有效控制系统性混杂。现有的SCCS研究在不同环境和分析假设下进行，可能导致估计值差异。多数研究在单一国家环境使用有限数据源，可能限制普适性。综合不同背景的结果可增加统计效力并提供更稳定精确的估计。据研究人员所知，尚无荟萃分析专门综合基于SCCS的疫苗安全性研究的卒中风险估计值。本系统综述和荟萃分析旨在量化BNT162b2接种后的总体卒中风险，并识别导致SCCS研究间异质性的研究设计和统计因素。研究结果旨在为公共卫生政策提供信息，支持监管决策，并为疫苗安全性沟通和持续人群监测提供证据基础。
2. 2.
   方法
   2.1. 研究设计和方案
   本系统综述在数据提取前前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261390252）。

2.2. 检索策略与合格标准

系统检索了PubMed和Embase从建库至2026年5月9日，无语言限制。检索策略包括两个互补模块，用布尔OR运算符组合以最大化敏感性。第一个模块针对SCCS方法学与接种术语；第二个模块针对BNT162b2术语与卒中相关术语。使用了受控词汇（PubMed的医学主题词[MeSH]；Embase的Emtree）和自由词。完整检索策略见补充材料。研究合格标准：必须是原创研究文章；采用SCCS设计；以BNT162b2为主要暴露；报告卒中为结局；提供发病率比（IRR）及95%置信区间（CI）。排除其他疫苗暴露、卒中未作为独立结局、人群或数据源重叠、或IRR不可提取的研究。进行了纳入文章的回溯和向前引用筛选。

2.3. 研究选择和数据提取

研究选择分两步：标题摘要筛选和全文审查。两名独立评价员筛选所有记录，分歧通过讨论与第三评价员解决。数据提取使用结构化表格，变量包括研究标识、发表年、研究期、国家、卒中亚型、疫苗剂量、风险窗定义、SCCS方法变体、基线期类型、事件数及IRR与95% CI。当研究提供多个估计值时，应用预设层次：首选标准短期风险窗（1–21或1–28天）；全剂量合并估计用于主要综合，剂量特定结果保留用于亚组分析；全年龄或成年人群优先于狭窄临床亚组。当仅报告分层特定IRR时，在log尺度使用逆方差加权推导单个研究内估计值。当人群或数据源重叠时，根据预设标准保留一项研究。

2.4. 质量评估

使用修改的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估质量，适应SCCS设计。包括4个选择标准、1个可比性标准和1个结局标准。选择域评估：数据源代表性；足够样本量（≥100事件）；BNT162b2暴露定义清晰；卒中病例定义清晰且具诊断代码。可比性域评估时变混杂调整。结局域评估IRR与95% CI报告。两名评价员独立评分，分歧通过共识解决。

2.5. 统计分析

由于纳入研究在卒中定义、年龄资格和SCCS实施上存在差异，主要合并IRR应解释为相关但非等效研究特定估计值的综合，近似“BNT162b2接种后任何急性卒中”构念。效应量在log尺度分析，抽样方差由报告CI导出。对于未报告单一合并IRR但提供分层估计的研究，在log尺度使用逆方差加权推导研究内合并估计值。随机效应模型使用REML估计和Knapp–Hartung小样本调整。异质性由Cochran’s Q、τ²和I²量化。预设亚组分析检查洲际、风险窗长度、剂量类别、SCCS变体和年龄组。单变量荟萃回归拟合多个调节因子。进行了6项敏感性分析：排除高杠杆研究、限制标准SCCS、限制非标准SCCS、限制含加强针研究、限制风险窗≤21天、排除使用接种前基线的研究。留一法分析和影响诊断评估单个研究的贡献。发表偏倚用Egger检验和漏斗图评估。所有分析使用R软件metafor包进行。

2.6. 伦理声明

本研究为对已发表汇总数据的系统综述，无需机构伦理批准。

1. 3.
   结果
   3.1. 研究选择
   共识别1497条记录，去重后952条接受标题摘要筛选，排除718条。234篇全文评估，163篇因非SCCS设计排除，63篇因其他原因排除。最终8项研究纳入荟萃分析。

3.2. 研究特征

8项SCCS研究来自6个国家，数据收集期从2020年12月至2023年4月。卒中事件数从117到119275不等。最低年龄阈值从12岁到75岁以上。接种后风险窗从14到42天。卒中亚型包括缺血性卒中、出血性卒中或联合。所有研究均报告IRR与95% CI。三种SCCS方法变体被代表：标准SCCS、修改SCCS和稳健SCCS。基线期定义包括接种后、混合和接种前。

3.3. 研究质量

质量评估显示多数研究满足数据源代表性、暴露和结局定义清晰度以及效应估计报告充分性标准。一项研究因事件数不足和限于出血性卒中而得分较低。所有研究在结局域均获满分。总体质量从中度到高度。

3.4. 主要荟萃分析

主要荟萃分析合并8项研究，随机效应模型（REML+KH）得合并IRR为0.967（95% CI 0.892–1.049；I²?=?69.2%；τ²?=?0.0026），表明接种后卒中风险无统计学显著增加。研究权重从1.7%到20.1%。

3.5. 敏感性分析

排除高杠杆研究（Hippisley-Cox等）使异质性降为0%，合并IRR为0.942。限制标准SCCS得IRR=0.987；限制非标准SCCS得IRR=0.948。限制含加强针研究得IRR=0.945。限制风险窗≤21天得IRR=0.933。排除使用接种前基线的研究得IRR=0.968。所有敏感性分析中合并估计均未显示卒中风险增加。

3.6. 亚组分析

亚洲研究亚组（k=2）因稀疏估计极宽CI，不适合推断。非亚洲研究IRR=0.964。风险窗≤21天亚组无异质性（I²=0%），IRR=0.933；>21天亚组异质性高。仅主要系列研究异质性高（I²=97.3%），含加强针研究异质性低（I²=0.1%）。标准与非标准SCCS亚组均无风险增加。成人亚组异质性低于含青少年亚组。按卒中亚型或基线期类型的描述性亚组也均一致显示无风险增加。所有预设亚组对比的合并估计在方向上与主要发现一致，无亚组间差异达统计学意义。

3.7. 荟萃回归

单变量荟萃回归中，风险窗类别模型显示最大调节效应（pseudo-R²=81.2%），但未达传统显著性。其他调节因子不解释异质性。因研究数少，结果需谨慎解释。

3.8. 发表偏倚

Egger检验未显示显著不对称（p=0.994）。漏斗图视觉上大致对称，除一项研究外。SCCS设计通过个体内比较减轻部分偏倚，但时变混杂或选择性报告偏倚不能完全排除。

1. 4.
   讨论
   本系统综述和荟萃分析综合了8项SCCS研究，显示BNT162b2接种后无卒中风险增加（IRR=0.967）。尽管存在显著研究间变异性，但敏感性和影响分析一致显示合并估计接近1。影响诊断识别Hippisley-Cox等为高杠杆研究，其排除使I²从69.2%降至0%，但合并估计基本不变，表明精度不平衡是异质性的重要贡献。I²反映总方差中研究间差异的比例，SCCS疫苗安全性研究的若干特征可升高研究间方差而不暗示真实生物学异质性：风险窗定义变异、剂量组成差异、结局定义不一致、SCCS实施替代和统计精度不平衡。背景SARS-CoV-2感染压力差异是额外变异源。Xu等评估了二价BNT162b2（WT/Omicron BA.4/BA.5）加强针，其抗原组成与单价不同。总体，主要模型的升高I²可能归因于统计精度不平衡和研究水平方法学差异的组合。排除最具影响的研究使I²大幅降低，表明精度不平衡占可观份额；在候选方法学调节因子中，风险窗类别和连续风险窗长度共同解释最大比例的解释方差，而剂量类别、SCCS方法和洲际解释比例可忽略。因此，合并IRR应解释为相关但非等效SCCS估计值的综合，而非单一因果参数。亚组分析广泛支持主要发现。风险窗定义是最可能的结构驱动因子。剂量组成不解释总体异质性。所有敏感性和亚组分析的点估计接近1，支持异质性反映结构和方法学变异性而非对合并估计方向的不确定性。SCCS设计减轻部分偏倚，但时变因素偏倚可能持续。局限性包括SCCS假设违反可能引入偏倚、卒中定义和协变量调整策略异质性、使用逆方差加权可能掩盖剂量特异性变异、高收入国家为主限制普适性、研究数少限制统计效力。
2. 5.
   结论
   本荟萃分析未发现BNT162b2接种后卒中风险增加的证据。观察的研究间变异性与方法学差异和精度不平衡一致，而非真实生物学变异。结果支持BNT162b2接种的人群水平短期脑血管安全性。未来SCCS研究应采用协调的结局定义、标准化暴露窗和一致的时变混杂调整。鉴于研究数少，亚组和荟萃回归发现应视为假设生成，需更多研究重新评估。扩展至更多样人群和年龄组可增强疫苗安全性证据的精确性和普适性。
3. 6.
   专家意见
   6.1. 方法学协调是最紧迫需求
   观察到的异质性（I²=69.2%）反映研究间结构不兼容而非信号存在模糊。风险窗、剂量分类和SCCS变体差异导致分析噪音。优先事项应是前瞻性方案协调，理想通过全球疫苗安全倡议（GVSI）等国际平台。

6.2. 剂量特定维度仍待探索

主要综合合并全剂量估计，亚组对比提示剂量组成是异质性的重要贡献者。二价配方是否与单价祖先株配方具有相同的脑血管风险特征仍待解决。建议未来SCCS研究标准报告剂量分层IRR，以便直接评估剂量特异性安全性信号。

6.3. SCCS框架应持续发展

修改和稳健SCCS变体已改善个体研究可靠性。卡塔尔的补充个体内研究强化了该方法，发现接种后无风险增加，而感染后卒中风险升高。整合并发感染压力作为显式时变协变量将大幅加强因果推断。总之，现有证据一致表明BNT162b2不增加短期卒中风险，未来挑战是如何以所需粒度表征其缺失，以支持COVID-19疫苗接种转为常规免疫规划时的剂量和配方特定安全性监测。