摘要
尽管降脂疗法取得了重大进展，但仍存在显著的需求未得到满足，特别是对于纯合家族性高胆固醇血症（HoFH）患者、重度杂合家族性高胆固醇血症（HeFH）患者以及那些未能达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值的患者。基于核酸的疗法已成为治疗高胆固醇血症的一种变革性方法。反义寡核苷酸和小干扰RNA（siRNA）已经显示出持久的肝脏基因沉默效果，并导致了获批的疗法；而基因替代和体内基因编辑策略则提供了长期甚至可能一次性的干预措施。与此同时，微小RNA（miRNA）因其能够协调调节参与脂蛋白代谢、胆固醇转运和 lipid 家稳态的多个基因而引起了越来越多的关注。人类遗传学研究进一步支持了 miRNA 介导的调控作用的重要性，例如在 LDLR 3′UTR 区域存在一个罕见的约 2.5 kb 的缺失（“del2.5”），该缺失破坏了 miRNA 结合位点，并与终生低 LDL-C 水平相关。本综述总结了反义寡核苷酸、siRNA、基因疗法、基因编辑以及新兴的 miRNA 基础疗法在治療高胆固醇血症方面的最新进展、作用机制、临床成果和仍存在的挑战。作为后者方法的一个例子，靶向肝脏的 miR-30c 类似物 C2 在临床前研究中显示出治疗效果，它通过协调减少肝脏脂蛋白分泌和脂质生成的同时增强了胆固醇的清除，从而降低了 LDL-C 水平和动脉粥样硬化的风险。然而，必须指出这些发现仍处于临床前阶段，在进行临床评估之前，还需要进一步优化其递送方式、药代动力学、安全性和长期疗效。预计 RNA 化学、定向递送和基因工程方面的持续进展将进一步拓展脂质代谢紊乱和心血管疾病的诊疗范围。
