《Nutrients》：Pectin and Kaolin as Adjunctive Metabolic Therapy for Maintaining Remission in Ulcerative Colitis: Biological Rationale, Current Evidence and Future Clinical Perspectives
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背景：溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病，其长期维持缓解仍是重大治疗挑战。越来越多的证据表明，宿主-微生物组代谢相互作用的破坏、短链脂肪酸（SCFAs）产生受损、上皮能量代谢缺陷以及肠道屏障功能障碍与疾病复发相关。这些观察结果引发了人们对旨在恢复管
背景：溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病，其长期维持缓解仍是重大治疗挑战。越来越多的证据表明，宿主-微生物组代谢相互作用的破坏、短链脂肪酸（SCFAs）产生受损、上皮能量代谢缺陷以及肠道屏障功能障碍与疾病复发相关。这些观察结果引发了人们对旨在恢复管腔稳态而非直接抑制炎症的辅助代谢策略的兴趣。目的：这篇叙述性综述探讨了将果胶（一种可促进内源性SCFAs产生的可发酵膳食纤维）与高岭土（天然存在的吸附性黏土）联合作为UC维持缓解的辅助代谢治疗的生物学原理。研究人员总结了当前的机制性、实验性和临床证据，并讨论了未来的转化研究重点。证据：实验研究表明，果胶发酵可增强丁酸盐及其他SCFAs的产生，从而改善上皮能量代谢、加强肠道屏障完整性并调节黏膜免疫反应。高岭土具有吸附和屏障保护特性，可减少管腔中潜在有害微生物产物的暴露，同时改善粪便稠度。尽管目前缺乏支持果胶和高岭土联合用于UC的直接临床证据，但来自微生物组研究、SCFAs生物学、饮食干预研究和实验模型的间接证据为其进一步研究提供了生物学上合理的基础。观点：研究人员提出，通过微生物发酵的互补调节和管腔环境稳定化来恢复管腔代谢稳态，可能代表一种新的辅助方法，用于降低接受常规维持治疗的特定UC患者的复发风险。提出了一个纳入临床、内镜、微生物组、代谢组和生物标志物结局的未来随机临床试验的概念框架。结论：当前证据支持SCFAs导向的代谢干预在UC中的生物学合理性，但尚不足以证明果胶-高岭土疗法常规临床应用的必要性。需要设计良好的随机对照试验来确定其疗效、安全性、最佳患者选择和作用机制。通过整合微生物组科学、肠道代谢和黏膜免疫学的进展，本综述为开发廉价的、以微生物组为导向的UC维持缓解辅助疗法提供了转化框架。
1. 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种以反复发作和缓解为特征的结肠黏膜慢性炎症性疾病，以上皮屏障破坏为特点。尽管药物治疗取得了进展，仍有相当比例的患者经历频繁复发，凸显了针对潜在致病机制的补充策略的必要性。UC发病机制不仅涉及免疫失调，还涉及肠道微生物组内的生态和代谢功能障碍。与健康个体相比，UC患者表现出共生细菌多样性降低、产丁酸盐菌种如柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和罗斯拜瑞氏菌（Roseburia hominis）减少，以及潜在促炎菌群扩增。这些改变与短链脂肪酸（SCFAs）产生受损相关，而SCFAs对维持肠道上皮完整性、调节免疫反应和为结肠上皮细胞提供能量底物至关重要。SCFAs通过多种机制调节黏膜免疫，包括诱导调节性T细胞（Tregs）、抑制组蛋白去乙酰化酶、抑制NF-κB等促炎信号通路以及增强紧密连接蛋白表达。因此，恢复微生物代谢能力可能是一种补充性的、非免疫抑制的延长缓解策略。
饮食干预，特别是益生元补充，已被提出用于恢复SCFAs产生和促进微生物稳态。果胶等益生元经结肠微生物群发酵，产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，共同发挥抗炎效应和加强上皮屏障。高岭土作为吸附性黏土，可能通过结合管腔毒素并减少其与结肠上皮的相互作用来提供黏膜保护。联合益生元或高岭土与美沙拉嗪等标准药物治疗可能提供叠加或协同获益。然而，目前果胶在人类中的证据有限，且尚无直接评估UC患者补充高岭土的临床研究，突出了文献中的关键空白。
2. 溃疡性结肠炎中的微生物代谢功能障碍
微生物代谢功能障碍已成为UC发病机制的核心组成部分，将肠道菌群失调的概念扩展到简单的微生物组成改变之外。UC中的菌群失调越来越被视为一种功能性疾病，其特征为微生物代谢活性受损、有益代谢物耗竭、促炎化合物积累以及宿主-微生物组代谢串扰破坏。在UC中发现的代谢异常中，SCFAs（特别是丁酸盐）产生减少，以及胆汁酸代谢改变、琥珀酸盐生成增加、色氨酸代谢受损和脂多糖生物合成增强是最一致的发现。
2.1. 超越分类学的菌群失调
UC中菌群失调的传统概念主要关注微生物组成的改变。然而，宏基因组学、宏转录组学、代谢组学和系统生物学的进展表明，肠道微生物组内的功能改变可能比细菌丰度的简单变化更具相关性。UC患者通常表现出微生物多样性降低，以及专性厌氧、产SCFAs细菌的耗竭，特别是厚壁菌门成员，包括柔嫩梭菌、罗斯拜瑞氏菌、直肠真杆菌（Eubacterium rectale）和其他产丁酸盐菌种。相反，变形菌门中的兼性厌氧菌，包括黏附侵袭性大肠杆菌（ adherent-invasive Escherichia coli），以及肠球菌属（Enterococcus spp.）和其他潜在促炎菌群经常富集。功能分析揭示了微生物代谢能力的深刻改变：参与复杂碳水化合物降解、丁酸盐生物合成、次级胆汁酸转化和色氨酸代谢的基因持续减少，而与氧化应激、硝酸盐呼吸、脂多糖生物合成和促炎代谢产物产生相关的通路则经常富集。微生物交叉互养网络的破坏进一步损害了初级发酵产物向丁酸盐的转化。这些功能异常对结肠黏膜产生重要生物学后果：SCFAs产生减少限制了结肠上皮细胞的主要能量供应，损害线粒体氧化代谢，削弱上皮屏障完整性，并促进先天性和适应性免疫通路的激活。
2.2. 短链脂肪酸：肠道稳态的核心介质
SCFAs是结肠中不可消化膳食碳水化合物经厌氧细菌发酵产生的主要代谢产物，是宿主-微生物组相互作用的关键介质。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐约占管腔总SCFAs的95%。尽管三种代谢物都有助于肠道稳态，但丁酸盐已成为UC中生物学上最相关的SCFA，因为它是结肠上皮细胞的主要氧化底物，同时调节上皮屏障完整性、黏膜免疫和炎症信号。SCFAs通过特异性上皮转运体（包括单羧酸转运体-1（MCT1/SLC16A1）和钠偶联单羧酸转运体-1（SMCT1/SLC5A8））被吸收，参与多种细胞内代谢和信号通路。在健康个体中，丁酸盐提供结肠上皮细胞高达70%的能量需求。活动期疾病与粪便总SCFAs浓度降低、产丁酸盐菌种耗竭、上皮丁酸盐摄取受损以及结肠上皮细胞内β-氧化减弱相关。SCFAs还通过受体依赖和非受体依赖机制发挥广泛的免疫调节作用：与G蛋白偶联受体（包括FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）和HCAR2（GPR109A））结合，调节上皮信号传导、细胞因子产生、炎症小体激活和白细胞募集；同时，细胞内抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节参与免疫耐受、上皮分化和炎症反应的基因转录。这些互补机制促进FoxP3+调节性T细胞扩增、抑制Th17介导的炎症、抑制NF-κB激活、减少促炎细胞因子产生，并增强IL-10介导的抗炎信号。SCFAs还加强肠道屏障的多个组成部分：丁酸盐刺激上皮增殖、增加紧密连接蛋白（包括闭合蛋白（occludin）、密蛋白（claudins）和闭锁小带蛋白-1（zonula occludens-1））表达、促进杯状细胞分泌黏液、增强抗菌肽产生，并支持NLRP3炎症小体的生理性激活及随后的IL-18释放。
3. 靶向微生物SCFAs恢复的治疗策略
认识到SCFAs缺乏是UC的重要特征，激发了旨在恢复微生物代谢稳态的治疗策略的研究兴趣。与主要抑制免疫激活的常规抗炎疗法不同，SCFAs导向的干预旨在通过增加有益微生物代谢物的可用性或生物活性来纠正上游代谢异常。
3.1. 直接SCFAs替代
早期临床研究大多研究丁酸盐灌肠，旨在将高浓度丁酸盐直接递送至发炎的远端结肠。一些针对轻中度远端UC患者的随机和非对照研究报告了临床症状、内镜发现和组织学炎症活动的改善。然而，后续临床试验结果不一致，关于丁酸盐浓度、配方、治疗持续时间、疾病活动度、伴随用药和研究设计存在相当大的异质性。传统口服制剂面临重大药代动力学挑战，因为SCFAs在到达主要发挥治疗作用的结肠之前就被近端胃肠道有效吸收。直接SCFAs替代的一个额外局限性在于，它解决的是下游微生物代谢物的可用性，而不一定能纠正导致SCFAs缺乏的潜在生态和代谢紊乱。
3.2. 增强内源性SCFAs产生的策略
对直接SCFAs替代局限性的认识，已将研究转向旨在恢复内源性微生物SCFAs产生的治疗策略。在研究的各种方法中，饮食调节已成为增加结肠SCFAs产生的生理学手段。益生元是目前研究最充分的增强内源性SCFAs产生的饮食策略之一。根据当前共识定义，益生元是通过调节肠道微生物群赋予健康益处的选择性利用底物。菊粉、果寡糖（FOSs）、半乳寡糖（GOSs）、抗性淀粉、阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖和果胶等可发酵纤维可刺激具有SCFAs产生能力的微生物类群。重要的是，内源性SCFAs产生的恢复不一定依赖于单一细菌物种的扩增，而是依赖于微生物交叉互养网络的保留。初级降解菌将复杂多糖水解为中间代谢物，随后被次级发酵菌利用以产生丁酸盐和其他SCFAs。在目前可用的可发酵纤维中，果胶具有若干使其成为进一步研究有吸引力候选物的特征。由于其复杂的多糖结构和高发酵性，果胶可作为特定微生物群的底物，并可能通过微生物发酵促进SCFAs的产生。
4. 果胶
4.1. 结构、分类和理化性质
果胶是复杂的植物源多糖异质家族，是高等植物初生细胞壁和胞间层的主要结构成分。果胶分子由几个结构不同的结构域组成。同聚半乳糖醛酸（HG）是大多数果胶的主要结构域，由α-(1→4)连接的D-半乳糖醛酸残基线性链组成，可能经历不同程度的甲酯化和乙酰化。与HG交替或相关的还有结构更复杂的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I（RG-I）和鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-II（RG-II）结构域。果胶最重要的理化特征之一是甲酯化程度（DM），果胶通常被分类为高甲氧基（HM）果胶（超过50%的半乳糖醛酸残基被甲酯化）和低甲氧基（LM）果胶（酯化度低于50%）。HM果胶在酸性条件和高浓度可溶性固体存在下可形成凝胶，而LM果胶通过所谓的"蛋盒"机制进行钙介导的凝胶化。果胶的生物学行为还受分子量、分支程度和模式、乙酰化、中性糖组成、HG/RG-I比率、植物来源以及提取和加工条件的影响。与易消化碳水化合物不同，果胶在很大程度上逃避了上胃肠道的酶促降解并到达结肠，可供微生物利用。其发酵产物包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
4.2. 果胶的微生物发酵和SCFAs产生
果胶降解需要协调的酶谱，包括果胶甲酯酶、多聚半乳糖醛酸酶、果胶酸裂解酶、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖水解酶和能够作用于结构多样的HG、RG-I和RG-II结构域的辅助糖苷酶。这些酶由专门的果胶分解微生物产生，包括拟杆菌属（Bacteroides）和普雷沃氏菌属（Prevotella）成员以及特定的厚壁菌门。初始降解产生较小的寡糖和单糖，随后可进入相互关联的微生物发酵途径。果胶发酵不是一个孤立的代谢过程，而可能涉及广泛的微生物交叉互养，初级降解菌产生的代谢物成为次级发酵菌的底物。通过这些协作互动，发酵中间产物可有助于乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产生，包括由柔嫩梭菌、罗斯拜瑞氏菌属（Roseburia spp.）、厌氧螺旋菌属（Anaerostipes spp.）和真杆菌属（Eubacterium spp.）等生物产生的丁酸盐。果胶发酵的主要代谢后果是产生SCFAs，尽管个别SCFAs的数量和相对比例因果胶来源、分子结构、剂量、发酵条件和微生物组成而异。
4.3. 果胶在实验性结肠炎中的生物学效应
结肠炎实验模型提供了大量临床前证据，表明果胶通过协调调节微生物代谢、上皮功能、氧化应激和黏膜免疫，对肠道炎症发挥广泛的保护作用。大多数现有临床前证据来自化学诱导的结肠炎模型，特别是葡聚糖硫酸钠（DSS）和三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎。在这些模型中，膳食果胶通常与临床疾病严重程度的减轻相关，包括体重减轻、腹泻、直肠出血和疾病活动评分的改善。组织学检查显示上皮损伤和炎性细胞浸润减少，隐窝结构保留，黏膜完整性改善。果胶还发挥重要的免疫调节作用，与组织TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17表达减少相关，同时IL-10等抗炎介质产生增加。几项研究进一步证明了NF-κB激活的抑制、NLRP3炎症小体过度激活的减弱以及调节性T细胞分化的增加。此外，果胶补充与氧化损伤的减轻相关，包括脂质过氧化减少和超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化防御的恢复。果胶的生物学效应受其结构特征影响，低甲氧基和高甲氧基果胶可能表现出不同的生物学特征。
4.4. 果胶介导保护作用的机制基础
果胶在UC中的有益效应不能归因于单一生物学途径。现有实验证据表明，果胶可能发挥多方面且相互关联的效应，涉及微生物代谢、上皮生物能量学、免疫调节、氧化应激和肠道屏障维持。拟议机制的核心组成部分是通过微生物发酵增强内源性SCFAs的产生。增加的微生物SCFAs（特别是丁酸盐）可用性可支持结肠上皮细胞线粒体β-氧化、ATP产生和生理性氧化代谢。在平行方面，果胶发酵期间产生的SCFAs可通过受体依赖和非受体依赖机制激活信号通路。细胞外信号传导涉及G蛋白偶联受体FFAR2（GPR43）、FFAR3（GPR41）和HCAR2（GPR109A）；细胞内，丁酸盐可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），从而修饰参与上皮分化、免疫调节和炎症反应的转录程序。实验研究表明，果胶补充可减弱NF-κB通路的激活，降低TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17等促炎介质的表达。果胶还通过调节氧化应激发挥重要的细胞保护作用，效应可能部分与Nrf2依赖性抗氧化反应的调节有关。维持上皮屏障完整性是果胶介导保护的另一个潜在重要机制，果胶补充可增加紧密连接蛋白表达，同时促进杯状细胞保留、黏蛋白产生和黏液层维持。
4.5. 临床证据和转化潜力
尽管机制原理令人信服且实验模型结果一致有利，但支持果胶在UC中使用的临床证据仍然有限且异质。迄今为止，只有少数人体研究评估了果胶补充，无论是作为饮食干预还是作为组合微生物导向营养策略的组成部分。现有的人体证据表明，果胶通常耐受性良好，并可能影响肠道微生物组成和代谢活性；然而，这些效应的程度和临床相关性仍不确定。重要的是，直接证明果胶补充在UC患者中产生持续临床缓解、内镜愈合或预防复发的证据目前不足。果胶不应被视为与皮质类固醇、生物疗法或小分子抗炎药相当的直接抗炎剂。相反，其潜在治疗价值可能主要在于其改变肠道代谢环境、增强上皮韧性和支持有利于黏膜稳态及潜在黏膜愈合的条件的能力。当前限制果胶临床转化的挑战包括：研究在果胶来源、分子量、甲酯化程度、剂量、治疗持续时间、饮食背景、伴随药物和微生物组表征方法方面存在显著差异；大多数可用人体研究侧重于机制性或替代性结局，而非临床确立的终点如持续无激素缓解、内镜愈合、组织学缓解或预防复发；以及肠道微生物组成和代谢能力的显著个体间变异性。
5. 高岭土
5.1. 吸附策略：一个未被充分探索的领域
吸附疗法在当代炎症性肠病研究中受到的关注相对较少，但实验证据表明管腔吸附可能通过不同于直接免疫调节的机制影响肠道炎症。口服吸附剂主要因其结合内毒素和其他潜在有害管腔物质的能力而被研究。在实验性结肠炎中，Gardiner等人证明吸附方法可减少内毒素血症并减轻黏膜损伤。这些发现并不将高岭土确立为传统药理学意义上的抗炎剂，而是支持一个更谨慎的假设，即吸附管腔促炎物质可能减少能够导致上皮损伤和先天免疫激活的上游刺激。
5.2. 高岭土的潜在局限性和安全性考虑
UC患者可能表现出肠道通透性增加和黏膜屏障功能受损，促进管腔细菌产物（包括内毒素）易位进入体循环。在结肠炎实验模型中，肠内给予高岭土显著降低了循环内毒素水平，证明矿物吸附剂可通过结合管腔促炎细菌产物来减弱肠道来源的内毒素血症。然而，在Gardiner等人的研究中，高岭土降低了全身内毒素血症，但并未显著改善结肠炎或恢复黏膜完整性，也未增加结肠SCFAs浓度。矿物基吸附剂的非选择性吸附特性是一个额外考虑因素。高岭土理论上不仅可能吸附管腔细菌产物，还可能吸附口服药物、胆汁酸、微量营养素或其他生物活性化合物。然而，目前缺乏直接证据证明高岭土对美沙拉嗪或其他标准UC药物发生临床相关吸附。
5.3. 果胶-高岭土联合：双机制治疗假说
果胶和高岭土的互补生物学特性为UC提供了一个独特的、产生假说的治疗概念。拟议的联合不是直接靶向炎症，而是旨在解决肠道损伤的两个潜在相互关联的上游组成部分：微生物代谢功能受损和黏膜暴露于管腔有害产物的增加。果胶可能主要通过恢复内源性微生物代谢作出贡献，而高岭土则预期主要通过其吸附特性在肠道管腔内起作用。这种组合导致了双区室治疗假说：果胶主要作用于微生物-代谢区室，促进内源性SCFAs产生和上皮代谢能力恢复；高岭土主要作用于管腔区室，减少暴露于选定的潜在有害微生物产物。两种机制因此可 convergence at the level of the epithelial barrier：果胶可能从代谢方面加强上皮韧性，而高岭土可能从肠道方面减少管腔有害压力。必须严格将这一模型解释为生物学假说而非已确立的治疗机制。目前没有临床证据证明果胶和高岭土在UC中协同作用，也未在设计用于区分叠加或协同效应与任一成分独立作用的实验模型中对联合进行充分评估。
6. 未来展望和研究重点
未来研究的首要优先事项是进行充分把握度的、多中心随机对照试验，评估果胶作为UC患者辅助干预的效果。此类研究应采用标准化且特征明确的果胶制剂，详细说明结构特性，包括甲酯化程度、分子量、植物来源和发酵特性。统一定义的临床终点将至关重要。未来的临床试验还应整合多组学技术，以表征果胶在宿主-微生物组界面的多个层面的生物学效应。另一个同等重要的研究方向是开发根据个体微生物组组成和代谢能力量身定制的精准营养策略。果胶本身的优化和标准化是另一个重要的转化目标。联合策略构成了另一个有前景的研究领域。新兴技术，包括计算系统生物学和人工智能，可能在微生物导向治疗药物的开发中发挥越来越重要的作用。
7. 结论
UC越来越被认为是一种慢性免疫激活与微生物生态、代谢物产生和上皮代谢功能紊乱密切相关的疾病。虽然当前治疗策略通过靶向炎症通路显著改善了疾病控制，但它们不能直接纠正菌群失调和SCFAs产生微生物耗竭或功能受损的代谢后果。在微生物导向的营养干预中，果胶具有若干区别于常规膳食纤维的特征。实验研究提供了大量证据表明果胶可在几种实验性结肠炎模型中减轻肠道炎症、加强上皮屏障功能、改变微生物代谢、减少氧化损伤和促进黏膜修复。相比之下，人类证据仍然有限且异质。本综述综合的证据支持对果胶解释的概念转变：果胶可被视为一种潜在的微生物导向代谢干预，能够影响肠道生理的几个相互关联的组成部分，包括微生物生态、SCFAs代谢、上皮功能、屏障完整性、氧化应激和免疫稳态。最终，UC的未来管理可能超越对宿主炎症通路的独家调节，转向同时解决免疫失调、微生物生态和肠道代谢功能的综合策略。果胶代表了一种生物学上合理的辅助微生物导向代谢治疗候选物，但其临床作用仍有待确定。
