《Future Oncology》：Study protocol on quality of life and erectile function recovery in unfavorable intermediate-risk prostate cancer: REDI-CaP trial
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摘要
在不良中危前列腺癌中，放疗联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是标准治疗方案，但促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激动剂可引起睾酮耀斑（te
摘要
在不良中危前列腺癌中，放疗联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是标准治疗方案，但促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激动剂可引起睾酮耀斑（testosterone flare）和延迟的激素恢复，对勃起功能（erectile function, EF）和生活质量（quality of life, QoL）产生负面影响。瑞卢戈利（Relugolix）作为一种口服GnRH拮抗剂，能够实现快速的睾酮抑制和停药后更快的激素恢复。REDI-CaP试验旨在探究Relugolix联合高精度立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT）是否有助于改善EF恢复，同时评估肿瘤控制是否得以维持。
REDI-CaP是一项前瞻性、单臂、单中心II期研究，计划入组55例患者（考虑预期10%的失访率，以获得50例可评估患者用于主要分析）。受试者接受Relugolix 120 mg每日口服，持续6个月（经意大利药品管理局[Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA]批准的说明书外用药）。SBRT采用射波刀（CyberKnife）系统实施（36.25 Gy分5次照射），在ADT治疗的第4个月进行。主要终点为ADT停药后6个月的EF恢复，定义为国际勃起功能指数-5（International Index of Erectile Function-5, IIEF-5）评分＞17或较基线升高≥5分。次要终点包括生化无进展生存期、急性和晚期毒性以及患者报告结局。
该试验已获得机构伦理委员会批准，并按照国际人用药品注册技术协调会良好临床实践（ICH-GCP）和《赫尔辛基宣言》实施。
REDI-CaP试验旨在探讨药理学与先进放疗技术的整合是否有助于在评估肿瘤控制结局的同时保护患者的生活质量。
临床试验注册：www.clinicaltrials.gov标识号为NCT07302451，欧盟临床试验编号为EU CT 2025-521170-33–00。
**REDI-CaP试验解读：Relugolix联合射波刀SBRT用于不良中危前列腺癌的功能保护策略**
**一、研究背景与立题依据**
前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。对于局限性或局部晚期患者，放疗（radiotherapy, RT）是根治性治疗的重要手段。尽管调强放疗（Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）和容积旋转调强放疗（Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT）等技术的进步显著提高了剂量适形性并降低了毒副反应，但治疗相关的副作用仍是临床挑战。其中，勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）是最具破坏性的后遗症之一，深刻影响患者的长期生活质量。现有证据表明，IMRT/VMAT治疗2年后的勃起功能保留率约为78%，显著优于常规放疗的42%和保留神经的前列腺癌根治术的24%。PACE-B试验证实，立体定向体部放疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）进一步降低了泌尿生殖系统和胃肠道毒性，同时维持了性功能。然而，即便采用射波刀（CyberKnife）等具备极高精度和实时追踪能力的先进系统，ED发生率仍约为46%，提示需要进一步优化对阴茎脚和海绵体等关键结构的保护。
在不良中危前列腺癌中，放疗与雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）的协同作用对肿瘤控制至关重要。然而，常规ADT（主要是GnRH激动剂）会显著加剧性功能障碍。此类药物通过垂体受体刺激引起初始激素“耀斑”，更重要的是，停药后生理性睾酮水平的恢复往往延迟，从而推迟了性功能和代谢健康的恢复。REDI-CaP试验（Recovery of Erectile Dysfunction Induced in Prostate Cancer Patients）采用双重创新策略应对上述挑战：将基于CyberKnife系统的高精度机器人SBRT与Relugolix（首个口服GnRH受体拮抗剂）相结合。与传统的GnRH激动剂不同，Relugolix可实现快速且持续的睾酮抑制，且无初始激素耀斑。III期HERO试验的数据显示，Relugolix停药后90天内约54%的患者恢复正常睾酮水平，而亮丙瑞林组恢复比例极低。REDI-CaP试验假设，快速激素恢复与先进SBRT（特异性优化保护阴茎球部、阴茎脚和阴部内动脉）的组合将转化为不良中危前列腺癌患者优越的勃起功能恢复和整体生活质量的提升。
**二、研究设计与关键技术方法**
REDI-CaP是一项前瞻性、单臂、单中心、II期药物与医疗器械联合研究，在意大利那不勒斯IRCCS Fondazione G. Pascale国立肿瘤研究所开展。研究采用单臂设计，是在缺乏Relugolix联合保留勃起功能SBRT的前瞻性数据背景下，该联合策略临床开发中合理且符合伦理的第一步，旨在为未来随机III期比较建立可行性和稳健的点估计及方差参数。
入组标准为：组织学确诊的不良中危前列腺癌（T2b-2c期，PSA≤20 ng/mL，Gleason评分7（4+3）/ISUP 3级），基线IIEF-5评分≥8，前列腺体积≤80 cc，多参数MRI（mpMRI）无包膜侵犯证据，全身增强CT、骨扫描和PSMA-PET阴性转移灶，ECOG体能状态0–1级。排除标准包括低危或高危疾病、基线严重ED（IIEF-5<8）、PSMA-PET显示淋巴结或远处转移、MRI或放疗/激素治疗禁忌证，以及拒绝或无法植入前列腺内金标记物。
**三、干预措施与研究流程**
药物干预方面，所有受试者接受Relugolix 120 mg每日口服，共6个月，分为新辅助（3个月）、同步和辅助（3个月）阶段。该适应症为说明书外使用，已获意大利药品管理局（AIFA）正式批准。放疗干预采用CyberKnife系统实施SBRT，总剂量36.25 Gy分5次（每次7.25 Gy），隔日照射，于Relugolix治疗的第4个月启动。临床靶体积（CTV）包括前列腺和精囊近端1/3。为维持亚毫米精度并实现Synchrony系统实时运动追踪，在定位前7–10天经会阴植入4个金标记物。方案实施“勃起装置保护”协议，对阴茎球部（Dmean<20 Gy）、阴茎海绵体脚和阴部内动脉设定特定剂量约束。
随访期间，患者在治疗后每季度接受至少18个月的监测。每次随访包括CTCAE v5.0和RTOG量表毒性评估，以及一系列验证过的患者报告结局量表（PROMs）：EORTC QLQ-C30、PR25、IPSS、IIEF-5和PROFFIT（经济毒性）。基线时根据IIEF-5评分将患者分为三个功能类别：轻度（17–21）、轻中度（12–16）、中度（8–11）。研究允许根据标准临床实践使用磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i），并记录剂量和频率作为统计模型中的协变量。
**四、统计分析与样本量计算**
样本量采用单样本二项检验（α=0.05）确定，以检验Relugolix联合SBRT的勃起功能恢复率是否显著优于固定历史基准50%。该阈值源于不良中危患者的相关文献：HERO试验显示传统GnRH激动剂导致极慢的睾酮恢复（90天时3% vs Relugolix 54%），而SBRT和常规RT的前瞻性系列研究显示，接受12个月ADT时功能性勃起恢复（IIEF-5>17）通常在40%–55%之间平台化。为检测>70%的恢复率（较历史标准实现临床意义上20%的绝对改善），采用双尾α=0.05和80%功效，需50例可评估患者。考虑18个月纵向随访期间10%的潜在失访率，最终入组目标为55例。
主要终点为ADT停药后6个月的EF恢复率，定义为IIEF-5评分≥17或较基线升高≥5分（后者为已验证的最小临床重要差异[MCID]）。由于复合终点包含绝对阈值和相对变化两个概念上不同的标准，方案预设了拆分敏感性分析，分别报告各组成部分的恢复率及95%置信区间，并按基线IIEF-5严重程度分层。次要终点包括生化无进展生存期（bPFS，采用Phoenix标准：最低点+2 ng/mL）、急性和晚期胃肠（GI）及泌尿生殖（GU）毒性（CTCAE v5.0和RTOG量表）、生活质量和泌尿功能评分，以及经济毒性（PROFFIT评分）。纵向PROMs采用线性混合模型（LMM）分析，以患者特异性随机截距处理受试者内相关性，睾酮水平作为时间依赖性协变量评估其对IIEF-5轨迹的影响。多重比较采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。肿瘤学结局（bPFS、dPFS、LC、OS）采用Kaplan-Meier法估计。安全性监测方面，在前25例患者入组后计划进行中期安全性分析，若CTCAE v5.0分级≥3级的GI或GU毒性发生率超过20%的预设阈值，试验将暂停进行全面安全审查。
**五、伦理与质量控制**
REDI-CaP试验严格按照《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会良好临床实践（ICH-GCP）指南的伦理原则实施。研究方案及相关文件已于2025年7月15日获得AIFA和意大利那不勒斯IRCCS Fondazione G. Pascale国立肿瘤研究所Campania 1机构伦理委员会审查批准，并依据2025年9月2日第1332号管理决定授权。试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT07302451），欧盟临床试验编号为EU CT 2025-521170-33–00。所有参与者在任何研究相关程序前须签署书面知情同意书。数据通过安全的数据收集平台管理，确保患者匿名性和去标识化。
**六、研究结论与展望**
REDI-CaP试验旨在证明先进放疗技术与新型药理学方法的整合可能有助于保护患者的生活质量。通过聚焦勃起功能的快速恢复，该方案探讨了性功能障碍是否可以被减轻，而非被接受为根治性治疗不可避免的后果。试验采用6个月的ADT方案，在维持指南依从性的同时旨在减少治疗相关的性副作用。核心创新在于Relugolix与机器人SBRT之间的协同作用——绕过传统激动剂典型的长期性腺功能低下状态，快速恢复睾酮水平不仅是实验室指标，更是性功能早期激活和患者心理性及关系健康保留的基本前提。同时，CyberKnife系统提供的亚毫米精度和实时运动追踪能够在向靶区递送消融剂量时保护勃起系统脆弱的血管和神经结构，实现了传统技术难以达到的解剖保留水平。
总而言之，REDI-CaP试验旨在研究Relugolix联合保留勃起功能SBRT的可行性和疗效，通过整合快速睾酮恢复动力学与先进剂量学精度，为功能保留提供前瞻性数据。研究结果将为未来比较该联合策略与标准治疗的随机试验奠定基础，促进中危前列腺癌优化治疗算法的发展，推动肿瘤治疗从单纯肿瘤学控制向患者整体功能完整性保留的范式转变。
