# 中文标题 Setmelanotide在两名经基因确诊的Bardet–Biedl综合征小儿肾移植受者中的反应变异性

《International Journal of Molecular Sciences》：Setmelanotide Response Variability in Two Genetically Confirmed Pediatric Kidney Transplant Recipients with Bardet–Biedl Syndrome

　　

# 摘要翻译

Bardet–Biedl综合征（BBS）是一种遗传异质性纤毛病，与食欲亢进性肥胖和肾脏疾病相关。关于小儿肾移植术后使用Setmelanotide的证据有限。研究人员评估了两名肾移植术后接受Setmelanotide治疗的BBS患儿，收集了人体测量学、饥饿感、代谢、移植物功能、环孢素和遗传学数据。患者1为17岁男孩，携带SDCCAG8外显子纯合致病性缺失，在12个月内获得改善：体重从55.6 kg降至48.0 kg，BMI从26.6 kg/m²降至23.0 kg/m²，年龄别BMI z-score从+1.60降至+0.43，最大饥饿评分从8/10降至5/10，HbA1c从6.5%降至5.1%。患者2为8岁女孩，携带BBS5剪接位点纯合可能致病性变异及PCSK1 N221D杂合变异，其饥饿感减轻，BMI z-score在第2.5个月时从+6.10初步下降至+5.69，达到了0.2分临床有意义变化的阈值；但该效果未能维持，尽管剂量达到3 mg/天，BMI在8个月时仍从38.0 kg/m²升至42.7 kg/m²。移植物功能和环孢素谷浓度保持稳定，皮肤色素沉着过度是唯一与治疗相关的不良反应。在这两名患者中，Setmelanotide未与移植物恶化或环孢素谷浓度改变相关，但两例病例无法确立安全性。不同的体重变化轨迹凸显了患者间变异性；PCSK1 N221D的作用尚不确定，这些观察结果具有假说生成性质。

# 论文解读文章

## 一、研究背景与目的

Bardet–Biedl综合征（BBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传纤毛病，在欧洲裔人群中患病率约为1/160,000，但在地理隔离或近亲婚配人群中显著升高。该疾病以多系统受累为特征，核心表现包括杆–锥视网膜营养不良、中心性肥胖、轴后多指（趾）畸形、肾脏异常、性腺功能减退和学习困难。其中，由食欲亢进驱动的严重早发性肥胖是最具临床挑战性和持续性的表现之一，尤其是在慢性肾脏病或肾移植术后的儿童中，过度肥胖会加重高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、心血管风险及移植物相关并发症。

BBS的显著特征是其临床和遗传异质性，目前已鉴定出至少26个相关基因，这些基因编码的蛋白质参与初级纤毛的组装、运输和信号传导。肾脏受累在移植背景下尤为重要，相当比例的患者会进展为慢性肾脏病，部分患者最终需要肾脏替代治疗。因此，一些BBS患儿在接受肾移植的同时也面临严重肥胖问题，使得食欲和体重管理在该群体中既特别重要又极具挑战。

BBS相关肥胖反映的是中枢食欲调节障碍而非行为问题。在下丘脑瘦素–黑皮质素通路中，弓状核的前阿黑皮素原（POMC）神经元释放α-黑色素细胞刺激激素，激活室旁核神经元上的黑皮质素-4受体（MC4R），从而促进饱腹感并减少食物摄入。MC4R是该通路的关键效应分子，与腺苷酸环化酶3共同定位于神经元初级纤毛。在小鼠模型中，MC4R表达神经元上完整的纤毛是该受体发挥厌食效应所必需的，这为BBS中的纤毛功能障碍与特征性食欲亢进性早发肥胖之间的机制联系提供了支持。

基于上述机制，Setmelanotide作为一种MC4R激动剂，可在BBS相关黑皮质素信号传导障碍的下游发挥作用，减少饥饿感和体重。一项3期随机双盲安慰剂对照试验及其开放标签延长期显示，BBS患者经52周治疗后体重和饥饿感显著降低。该药物在其他涉及瘦素–黑皮质素通路的单基因肥胖形式中也显示出疗效，包括POMC和瘦素受体（LEPR）缺陷以及获得性下丘脑性肥胖。

值得注意的是，综合征性肥胖患者可能携带额外的修饰性变异。PCSK1基因编码前激素转化酶1/3（PC1/3），该酶参与加工POMC及其他与食欲和能量稳态相关的前激素。常见的PCSK1 N221D变异会轻度损害该酶的催化活性，与多基因肥胖风险相关，而非导致全面的PC1/3缺陷。因此，杂合PCSK1 N221D变异应被解释为肥胖表型的可能遗传修饰因子，而非独立的治疗适应证。

尽管已有上述进展，Setmelanotide在儿科肾移植受者中的经验仍然非常有限。这是一个临床上复杂的群体，其肥胖与移植物衰竭风险增加独立相关。体重管理的药物选择有限，并受到药物相互作用、免疫抑制剂水平和移植物功能等问题的进一步限制。本研究描述了两名经基因确诊的BBS儿科肾移植受者在常规临床实践中接受Setmelanotide治疗的情况。两名患者均表现出早期食欲亢进改善和稳定的移植物功能，但其长期体重轨迹存在显著差异，研究还探讨了共存的杂合PCSK1 N221D变异对这种治疗反应变异性的可能贡献。

## 二、研究开展与主要结论

这是一项单中心、回顾性、两患者病例系列研究，在希腊塞萨洛尼基“Hippokration”总医院开展。研究人员报告了两名经基因确诊的BBS儿科肾移植受者使用MC4R激动剂Setmelanotide的情况。患者1为17岁男孩，携带SDCCAG8基因外显子14纯合致病性全外显子缺失（NM_006642.3），临床表现为视网膜色素变性、中度神经发育迟缓和无多指畸形的肾消耗病，于2020年7月接受 deceased-donor 肾移植。患者2为8岁女孩，携带BBS5基因纯合可能致病性剪接受体变异（NM_152384.3:c.619-1G>C）及杂合PCSK1 N221D变异，因囊性肾病导致终末期肾病，于2024年1月接受活体供肾移植。两名患者均在钙调神经磷酸酶抑制剂为基础的三联免疫抑制方案下开始治疗，剂量从0.25 mg/天起，每14天增加0.25 mg，根据耐受性和临床反应调整，患者1维持于2.5 mg/天，患者2达到3 mg/天。研究的主要结论是：Setmelanotide在两名儿童中均未导致移植物功能恶化或环孢素谷浓度改变，但两名患者的体重变化轨迹截然不同，凸显了治疗反应的高度个体间变异性；PCSK1 N221D变异的作用尚不确定，相关观察仅具有假说生成性质。

## 三、关键技术与方法

本研究为回顾性病例系列，无前瞻性样本队列。主要技术方法包括：（1）遗传分析：采用下一代测序技术，患者1使用Invitae Ciliopathies Panel（Invitae公司，美国旧金山，102个基因），患者2使用定制单基因肥胖全外显子panel（Eurofins Biomnis，法国里昂），变异按照美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）标准判定；（2）人体测量与生长参照：体重指数（BMI）及年龄别BMI z-score基于WHO 2007生长参考标准，严重肥胖时补充CDC 2000标准的95百分位百分比（%BMIp95）；（3）食欲亢进评估：采用11点Likert饥饿量表（0=无饥饿至10=极度饥饿），由家长或照护者完成24小时回忆评估，最大饥饿项目用于系列比较，≥1分降低视为临床有意义变化；（4）临床监测：移植物功能通过血清肌酐和床边Schwartz公式估算的肾小球滤过率（eGFR）评估，环孢素谷浓度采用电化学发光免疫分析法（ECLIA；Roche Diagnostics GmbH，德国曼海姆）测定，治疗前后各获取7次预处理测量值用于比较。

## 四、研究结果

### 3.1 患者1

患者1为17岁男孩，携带SDCCAG8基因纯合致病性全外显子缺失（NM_006642.3，即BBS16/NPHP10），临床表现为视网膜色素变性、中重度神经发育迟缓、无多指畸形的肾消耗病，以及移植后进行性肥胖、2型糖尿病（基线HbA1c 6.5%）、高血压和血脂异常。Setmelanotide自0.25 mg/天起每14天增加0.25 mg，在5个月时达到2.5 mg/天并维持。经过12个月治疗，体重从55.6 kg降至48.0 kg，身高保持144.5 cm不变，BMI从26.6 kg/m²降至23.0 kg/m²，年龄别BMI z-score从+1.6降至+0.43；HbA1c从6.5%改善至5.1%，最大饥饿评分从8/10降至5/10；总胆固醇从267降至202 mg/dL，LDL-C从160降至97 mg/dL，甘油三酯从99降至87 mg/dL，HDL-C从55升至81 mg/dL，空腹血糖从106降至92 mg/dL。移植物功能稳定，血清肌酐范围为0.59–0.71 mg/dL，eGFR为84–101 mL/min/1.73 m²。环孢素谷浓度治疗前后相近（治疗前均值67.3 ng/mL，治疗期间均值67.8 ng/mL），环孢素剂量全程未调整。唯一治疗相关不良事件为轻至中度皮肤色素沉着过度，始于第45天，6个月时达峰后保持稳定。

### 3.2 患者2

患者2为8岁女孩，携带BBS5基因纯合可能致病性剪接受体变异（NM_152384.3:c.619-1G>C）及杂合PCSK1 N221D变异，临床表现为囊性肾病、轻度发育迟缓、严重III级肥胖（基线BMI 38.0 kg/m²，年龄别BMI z-score +6.10，%BMIp95为182%），基线最大饥饿评分9/10。Setmelanotide在6个月时达到最大剂量3 mg/天。治疗初期反应良好：最大饥饿评分从9/10降至7/10，BMI z-score从+6.10降至第2.5个月的最低点+5.69，下降0.41分，超过了0.2分的临床有意义阈值。然而该获益未持续：体重增加在第3个月恢复，并持续至达到最大剂量之后；BMI z-score在第6个月超过基线值，8个月时体重增至58.4 kg，BMI升至42.7 kg/m²，z-score达+6.5，%BMIp95升至197.5%。治疗期间身高保持117 cm不变，无线性生长。尽管体重未获临床意义改善，代谢参数保持稳定良好（HbA1c 5.0%→5.0%，空腹血糖90→81 mg/dL，总胆固醇173→160 mg/dL）。移植物功能稳定，血清肌酐0.61–0.80 mg/dL，eGFR 60–79 mL/min/1.73 m²。环孢素谷浓度治疗前后几乎一致（均为70.4 ng/mL），环孢素剂量仅在急性胃肠炎期间暂时减少50%三天，与Setmelanotide无关。皮肤色素沉着过度更为显著，可能反映其体质性皮肤色素沉着特点。无严重不良事件发生。

## 五、讨论总结

讨论部分指出，两名BBS患儿在相同综合征诊断和相同靶向治疗下出现截然不同的结局，引发了对基因型及额外通路变异是否导致表型和治疗反应差异的思考。患者1的SDCCAG8/BBS16基因型与肾为主型病程、早发移植、显著矮身材、无视力的视网膜营养不良和神经发育迟缓的表型特征高度吻合，其有利反应可能与基线肥胖程度较轻有关。患者2的BBS5基因编码BBSome核心亚基，该复合物参与瘦素受体运输，其纯合剪接受体变异与严重肥胖和显著食欲亢进一致，但不能解释其对MC4R激动剂的有限反应。共存的杂合PCSK1 N221D变异因作用于MC4R上游而更可能贡献于肥胖严重程度而非减弱药物反应；且患者2并非初始无反应者，其初期反应后丧失的节律模式也不支持该变异从起始即降低MC4R药理学反应性的假说。基线肥胖严重程度、年龄、发育状态、依从性、家庭食物环境及缺乏线性生长等非遗传因素同样可能解释其继续体重增加。此外，关键性3期试验均排除了显著肾功能损害患者（BBS/Alstr?m试验eGFR<30 mL/min/1.73 m²，VENTURE试验<60 mL/min/1.73 m²），因此肾移植受者在试验人群中未被充分代表。本研究提供了在该人群中使用Setmelanotide的初步安全性数据：两名患者的移植物功能和环孢素谷浓度均保持稳定，但仅两例患者且缺乏正式药代动力学评估，不能确立安全性。本报告局限性包括两患者回顾性、非对照、单中心性质，饥饿量表未在BBS中正式验证，以及无法将基因型与临床因素分离。

## 六、研究结论

本病例系列补充了Setmelanotide在BBS儿童肾移植术后使用的有限真实世界证据。在观察期内，两名患者的移植物功能和环孢素谷浓度均保持临床稳定。这些观察结果令人欣慰，但仅凭两名患者且无正式药代动力学评估，属于初步而非确定性的安全性保障，不能确立Setmelanotide在儿科肾移植受者中的安全性。然而，显著不同的体重变化轨迹凸显了治疗反应中的显著个体间变异性。全面的遗传学特征分析可能有助于界定表型并产生关于反应变异性的假说，但诸如PCSK1 N221D等额外变异应谨慎解读，不应被视为无反应的确证原因。需要更大规模的基因型分层注册研究和纳入移植受者的前瞻性研究，以识别获益预测因素、评估长期安全性，并确定在MC4R激动剂反应不完整时替代或辅助药理学策略是否有益。