综述：射血分数保留的心力衰竭中的短链脂肪酸：病理生理作用与治疗潜力

《International Journal of Molecular Sciences》：Short-Chain Fatty Acids in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Pathophysiological Roles and Therapeutic Potential

　　

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种临床综合征，其特征是典型的心力衰竭症状、左室射血分数（LVEF）≥50%、利钠肽升高以及舒张功能障碍受损。HFpEF是一种异质性临床综合征，全球患病率不断增加，治疗选择有限。短链脂肪酸（SCFAs）由肠道微生物群发酵膳食纤维产生，最近被认为参与心血管生理和病理的调节。在这篇叙述性综述中，研究人员综合了将SCFAs和SCFA相关信号与HFpEF病理生理学联系的证据，关注直接HFpEF证据与从更广泛的心血管和代谢模型外推的发现之间的区别。尽管HFpEF特异性数据仍然有限，但现有证据表明SCFAs可能与几种疾病相关过程有关，包括全身炎症、脂肪因子失调、内皮功能障碍、心肌僵硬和代谢紊乱。研究人员进一步讨论了受体介导和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）依赖的机制，考虑了乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐之间的差异，并评估了SCFA相关通路在HFpEF中的当前局限性和治疗意义。目前，SCFA导向的干预应被视为研究性的，而非已确立的HFpEF治疗策略。

1. 1.
   引言
   射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种临床综合征，其特征为在左室射血分数（LVEF）≥50%、利钠肽水平升高以及舒张功能障碍证据存在的情况下，出现心力衰竭（HF）症状，包括呼吸困难（气短）、疲劳和外周水肿。年龄、高血压、肥胖、糖尿病、冠状动脉疾病和肺部或肾脏疾病是HFpEF的危险因素。随着全球5620万心力衰竭患者中的人口老龄化以及多种合并症患病率的增加，HFpEF的发病率持续上升，影响超过50%的所有HF患者，且女性多于男性。目前，HFpEF的药物治疗包括钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂（I类至IIa类推荐）、盐皮质激素受体拮抗剂（IIb类推荐）和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（IIb类推荐）。尽管有这些选择，HFpEF仍因其显著的临床和病理生理异质性而难以治疗，这凸显了对额外治疗方法的迫切需求。
   近年来，短链脂肪酸（SCFAs）作为心血管疾病发病和进展的候选介质受到关注。SCFAs是肠道微生物群通过发酵膳食纤维产生的代谢物。化学上，它们是碳链长度≤6（C2–C6）的羧酸，包含四种直链酸（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐）和两种支链酸（异丁酸盐和异戊酸盐），其中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐合计占所有SCFAs的90–95%。在外周循环中，乙酸盐是最丰富的SCFA（20–250 μM），其次是丙酸盐（1.4–13.4 μM）和丁酸盐（0.5–14.2 μM）。SCFAs主要通过两大途径发挥作用：激活特定的G蛋白偶联受体（GPCRs）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。这些通路调节代谢、免疫功能、炎症反应和自主神经信号传导。此外，SCFAs也通过膜转运蛋白作为能量底物进入细胞，从而直接调节细胞代谢和功能。
   本文综述了SCFAs及其受体在HFpEF中的作用。研究人员总结了SCFA受体的心血管表达，并讨论了SCFA相关信号如何与HFpEF的关键机制（包括炎症、代谢紊乱和心肌僵硬）交叉。鉴于HFpEF中直接证据的缺乏，研究人员区分了疾病特异性发现和源自更广泛心血管及代谢模型的机制证据，并谨慎考虑了SCFA相关通路在HFpEF中的治疗相关性。
2. 2.
   方法
   研究人员进行了结构化文献检索，以识别探讨SCFAs在HFpEF中作用的研究。检索了电子数据库，包括PubMed、Web of Science和Scopus，时间从建库至2026年4月29日。重点关注过去十年内发表的研究，同时选择性纳入早期开创性著作。使用布尔运算符，实施了一种搜索策略，结合了SCFA相关关键词（“short-chain fatty acids”、“SCFAs”、“acetate”、“propionate”和“butyrate”）与“gut microbiota”、“heart failure with preserved ejection fraction”、“HFpEF”和“diastolic dysfunction”，以及相关的机制和临床关键词。考虑了以英文发表的研究文章、综述和相关临床前与临床研究。根据研究与SCFA生物学、HFpEF病理生理学或HFpEF相关的心脏代谢和炎症机制的相关性进行选择。研究人员还将证据分为几类，并根据原始来源的模型系统和该分类独立评估每项研究。排除了病例报告、社论、会议摘要和非英文文章。
3. 3.
   SCFA受体及SCFAs作为HDAC抑制剂
   3.1. SCFA受体
   SCFA受体是位于质膜上的GPCRs，被SCFAs激活以进行细胞内信号传导。在人类中，已鉴定出五种SCFA受体：GPR41（游离脂肪酸受体[FFAR]3）、GPR43（FFAR2）、GPR109A（羟基羧酸受体[HCAR]2）、嗅觉受体51E2（OR51E2；小鼠Olfr78的人类同源物）和OR51E1（小鼠Olfr558的人类同源物）。可用证据因受体而异，免疫、血管和代谢通路的证据最充分，而直接的HFpEF特异性证据仍然有限。
   GPR43在免疫和肠内分泌细胞（包括单核细胞和T细胞）中检测到。它主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐激活，对乙酸盐的亲和力最高。激活后，GPR43与G_i/o和G_q蛋白偶联，影响细胞内Ca²⁺水平和MAPK通路。在HFpEF背景下，GPR43可能在机制上连接SCFAs、免疫细胞激活、脂肪炎症和内皮功能障碍，尽管其疾病特异性作用尚未直接确立。
   GPR41已在小阻力血管、肾动脉、主动脉和髂动脉的平滑肌细胞以及脂肪细胞、中性粒细胞、交感神经节和肾脏中检测到。它特别被丙酸盐（EC₅₀约10 μM）和丁酸盐（EC₅₀约30 μM）激活。丁酸盐激活GPR41主要通过G_i/o蛋白发出信号，导致心肌细胞中细胞内cAMP降低和胞质Ca²⁺水平降低。这些效应可能通过血管阻力、交感神经激活和心肌细胞钙处理与HFpEF相关，尽管其疾病特异性作用需要在HFpEF模型中直接验证。
   GPR109A，也称为HCAR2，主要在上皮细胞、脂肪细胞和单核细胞中表达，被丁酸盐激活，EC₅₀值为0.4至1.6 mM。GPR109A激活通过G_i/o蛋白发出信号，下调细胞内cAMP水平。通过GPR109A介导的抗炎信号传导，丁酸盐可能与心肌纤维化和微血管炎症相关，尽管在HFpEF中缺乏直接证据。
   OR51E2已被确定为人类气道平滑肌细胞中最丰富的嗅觉受体转录本之一。在异源表达系统中，OR51E2选择性响应乙酸盐和丙酸盐，在转染的HEK-293T细胞中观察到cAMP的剂量依赖性增加。两种配体的估计EC₅₀约为2 mM，约比报道的外周（血浆）乙酸盐浓度上限（250 μM）高八倍，远超过报道的丙酸盐范围（1.4–13.4 μM）。然而，已报道组织和局部的SCFA水平在0.1–10 mM范围内。因此，OR51E2的强激活需要升高全身和/或局部的SCFA浓度。由于HFpEF患者经常患有慢性高血压、动脉僵硬和血管顺应性受损，SCFA介导的OR51E2信号传导可能与肾素释放、血管张力、动脉僵硬和心脏后负荷相关；然而，这种解释基于间接的血管和肾脏证据，而非HFpEF特异性研究。OR51E1主要在肿瘤组织中发现，包括胃、前列腺和结直肠癌。值得注意的是，OR51E1也在气道平滑肌细胞中表达，但水平低于OR51E2。在转染的HEK-293T细胞中，丁酸盐通过Golf蛋白诱导cAMP和Ca²⁺水平的剂量依赖性增加。因此，OR51E1可能代表一种SCFA响应的代谢感应通路，但其对心血管重构和HFpEF的相关性仍属推测。
   3.2. SCFAs作为HDAC抑制剂
   SCFAs通过抑制HDAC作为表观遗传修饰的关键调节剂。组蛋白乙酰转移酶介导的组蛋白乙酰化使染色质松弛，增强基因表达，而HDAC介导的去乙酰化使染色质浓缩，抑制转录。异常的HDAC激活与心血管疾病有关，导致炎症、纤维化、内皮功能障碍和适应不良的心室重构。
   3.3. SCFAs作为具有多种作用的分子
   重要的是，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐不可互换。乙酸盐是循环中最丰富的SCFA，优先激活GPR43；丙酸盐在GPR41上表现出更大的活性；丁酸盐具有相对突出的HDAC抑制和GPR109A激活作用。这些丰度、受体偏好和细胞内代谢的差异极有可能影响剂量需求和生物学反应。因此，治疗研究应单独评估每种SCFA，而不是从混合SCFA制剂推断化合物特异性效应。
4. 4.
   SCFAs与HFpEF
   HFpEF的病理生理学涉及由多器官合并症驱动的慢性低度全身炎症。这种炎症导致脂肪因子失调、冠状动脉微血管内皮功能障碍、心肌能量异常、心肌松弛受损和间质纤维化。这些过程与一氧化氮（NO）–可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）–环磷酸鸟苷（cGMP）–蛋白激酶G（PKG）信号传导减少、心肌僵硬增加、舒张功能障碍和肺动脉压升高密切相关——这些是HFpEF的表型特征。
   因为SCFAs及其受体调节炎症、内皮功能和代谢，它们可能与这些HFpEF相关通路交叉。然而，这种机制上的合理性应谨慎解释，因为直接的HFpEF特异性证据仍然有限。
   4.1. SCFAs在调节HFpEF脂肪因子中的潜在作用
   HFpEF的一个主要特征是中心性肥胖，其特征是内脏脂肪（包括心外膜脂肪组织）过度积累，主要分泌有害的脂肪因子。这些脂肪因子通过促进炎症、纤维化、心肌结构和功能异常以及代谢紊乱，在HFpEF的病理生理学中起核心作用。
   SCFAs已被证明可以调节脂肪细胞中的脂肪因子分泌和代谢功能；然而，它们在HFpEF中的具体作用仍未完全明确。例如，使用源自2型糖尿病个体的心包脂肪细胞的研究表明，SCFAs可以抑制脂滴积累，同时上调脂联素和瘦素的mRNA表达。这些观察结果支持了SCFAs可能通过脂联素相关代谢效应和可能过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）连接的通路影响HFpEF的肥胖-脂肪因子成分的假设。然而，伴随瘦素上调的影响、组织特异性受体表达以及炎症性HFpEF环境仍不确定。因此，SCFA-脂肪因子信号传导应被视为一种机制假设，需要在HFpEF模型和患者队列中直接验证。
   4.2. SCFAs的抗炎作用与HFpEF
   慢性低度全身炎症是HFpEF患者的标志，也是疾病进展的最早驱动因素之一。促炎细胞因子，如IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和TNF-α，在HFpEF患者中显著升高。这些细胞因子将免疫细胞（尤其是巨噬细胞和T淋巴细胞）招募到心肌组织中，激活局部炎症和纤维化反应。在HFpEF中，不良重构伴随着CCR2⁺促炎（M1样）巨噬细胞浸润，以及促进不良重构的炎性细胞因子和趋化因子升高。内皮炎症和功能障碍通过减少NO–cGMP–PKG信号传导加剧了这些效应，从而增加心肌僵硬。损伤信号如NF-κB–NLRP3通路的激活进一步加剧局部炎症和结构重构，放大细胞因子产生，促进单核细胞招募和巨噬细胞积聚，驱动成纤维细胞-肌成纤维细胞转化。与这些结果一致，HFpEF患者的心内膜心肌活检显示T细胞和髓系炎症细胞浸润增加。
   直接证明SCFAs在HFpEF中发挥抗炎作用的证据仍然有限。然而，有一些间接证据。例如，与健康对照相比，HFpEF患者的SCFA产生肠道微生物减少。在心肌梗死小鼠模型中，血清和粪便中的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐减少，但SCFA补充改变了髓系细胞组成，趋向心肌保护表型。此外，在缺血-再灌注小鼠模型中，有效血浆浓度的SCFAs不仅抑制表达GPR41和GPR43细胞中的NF-κB通路，还抑制中性粒细胞趋化并减少M1巨噬细胞。这些发现为研究HFpEF中SCFA介导的抗炎机制奠定了基础。
   SCFAs的表观遗传机制也可能在HFpEF中发挥抗炎作用。SCFAs可以抑制HDACs，这已在人类单核细胞系中被证明促进炎症基因表达并激活NLRP3炎症小体。事实上，抑制HDAC6减少了T细胞和巨噬细胞的心肌浸润，抑制了NF-κB信号传导，并降低了TNF-α、IL-18和IL-1β水平，从而减轻了慢性肾病诱导的心肌重构。此外，HDAC抑制剂丁酸盐降低了巨噬细胞中的促炎因子表达并下调了NLRP3激活。这些发现表明SCFA介导的HDAC抑制可能抵消HFpEF中的炎症信号传导。
   总之，这些发现表明SCFAs可能通过对免疫细胞活性、炎症小体信号传导和表观遗传调节的影响来调节与HFpEF相关的炎症通路。然而，它们在HFpEF中的直接抗炎功效仍有待确定。
   4.3. SCFAs对内皮细胞的保护作用与HFpEF
   微血管内皮功能障碍日益被认为是HFpEF中全身炎症与心肌重构之间的中心环节。内皮NO信号传导在HFpEF中受损，机制包括内皮NO合酶（eNOS）活性下调伴磷酸化降低、氧化应激诱导的eNOS解偶联，以及活性氧（ROS）对NO的降解。在HFpEF中，氧化应激升高促进超氧化物（O₂^•?）的过度生成。超氧化物与NO迅速反应形成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），氧化必需的eNOS辅因子四氢生物蝶呤，导致eNOS解偶联，进一步降低NO合成和生物利用度。NO的耗竭降低了cGMP水平和PKG信号传导。PKG活性的丧失有两个主要后果：（1）心肌细胞中Ca²⁺再摄取受损，延迟松弛；（2）肌联蛋白磷酸化减少，增加心肌被动僵硬。激活的内皮细胞上调血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和细胞间粘附分子1（ICAM-1）等粘附分子的表达，以招募单核细胞并促进跨内皮迁移。此外，通常作为NLRP3炎症小体负调节因子的NO的耗竭，放大了这种炎症信号传导。
   SCFAs有潜力恢复NO生物利用度并改善内皮功能障碍，这两者都可以缓解HFpEF病理生理学。在血管紧张素II刺激的大血管内皮细胞中，乙酸盐和丁酸盐增强了eNOS表达，减少了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和线粒体产生的ROS，并增加了NO水平。丁酸盐的效应至少部分通过GPR41/43介导。丙酸盐逆转了内质网应激诱导的人心脏微血管内皮细胞中eNOS在Ser1177位点的磷酸化降低，并改善了NO释放。在动物模型中，丁酸钠也通过增强eNOS表达和减少氧化应激改善了NO信号传导和内皮功能。
   SCFAs还通过调节细胞因子产生和粘附分子表达对内皮细胞发挥抗炎作用。乙酸盐通过GPR43激活抑制IL-6和IL-8表达，而丙酸盐和丁酸盐通过GPR41/43和HDAC抑制下调人脐静脉内皮细胞中IL-6、IL-8、VCAM-1和ICAM-1的表达，并减少单核细胞粘附。尽管主要是基于细胞的，这些发现支持了SCFAs与HFpEF相关的内皮炎症通路之间的机制联系。
   4.4. SCFAs对Ca²⁺处理和线粒体功能的调节与HFpEF
   在HFpEF中，舒张期Ca²⁺超载常见，原因是肌浆网钙ATP酶（SERCA）2a摄取受损、Na⁺/Ca²⁺交换体排出减少或高磷酸化雷诺定受体通道导致的舒张期肌浆网Ca²⁺漏增加。SERCA2a和Na⁺/Ca²⁺交换体功能障碍也增加舒张期Ca²⁺。这种Ca²⁺调节异常损害舒张期松弛。同样在HFpEF中，神经激素激活、动脉硬化和全身性高血压引起的后负荷升高增加了ATP需求。这种过度的能量需求导致ROS积累和线粒体功能障碍。ROS反过来激活CaMKII，维持肌力，但其过度激活导致心肌细胞死亡和肥大。线粒体功能障碍限制ATP产生并降低兴奋-收缩耦联效率，导致兴奋-能量解偶联。在Zucker肥胖和自发性高血压F1杂交（ZSF1）大鼠中，Ca²⁺超载通过线粒体Ca²⁺单向转运体介导的摄取触发线粒体肿胀和复合物I功能障碍。
   尚无研究系统评估SCFAs对HFpEF中线粒体功能障碍的干预效果。在小胶质细胞中，乙酸盐已被证明通过为三羧酸（TCA）循环提供燃料（转化为乙酰辅酶A）并支持线粒体氧化磷酸化来调节Ca²⁺稳态、线粒体损伤和氧化还原平衡。此外，乙酸盐补充挽救了复合物II相关的线粒体功能障碍，并恢复了线粒体数量和代谢活性。在另一项研究中，丙酸盐通过激活GPR41和GPR43改善了淀粉样蛋白-β（Aβ）刺激的HT22细胞中的线粒体裂变和线粒体自噬。此外，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐（1 μM）的SCFA混合物恢复了血管紧张素II刺激的内皮细胞中的线粒体膜电位和呼吸功能，并减少了ROS生成和Ca²⁺超载。总之，这些发现表明SCFAs可能保护线粒体结构、支持ATP合成并调节Ca²⁺超载。
5. 5.
   与HFpEF相关的细胞靶点和机制
   SCFA受体和SCFAs对HDAC的抑制可以潜在调节心肌细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和免疫细胞的功能。本节讨论SCFAs的抗炎、抗纤维化和促能量效应如何可能预防HFpEF发生或减缓其进展。
   5.1. 心肌细胞
   心肌细胞功能障碍，特别是舒张期松弛受损，是HFpEF病理生理学的核心。然而，对HFpEF中兴奋-收缩耦联过程变化的了解甚少。一项研究表明细胞内Ca²⁺瞬变幅度降低，肌丝Ca²⁺敏感性增加代偿；另一项研究显示肌丝Ca²⁺敏感性降低或不变。这些代谢变化可能加剧上述钙处理异常，进一步损害心肌松弛和收缩储备。
   在动物模型中，GPR41和GPR43在心肌细胞中功能性表达，丁酸盐和乙酸盐激活它们可以影响细胞内Ca²⁺处理和心肌收缩。最近，研究人员报道丁酸盐通过Gαi通路激活GPR41抑制cAMP和SERCA活性，减少大鼠心肌细胞中的Ca²⁺瞬变和肌节缩短。乙酸盐通过GPR43短暂降低收缩力而不改变动作电位或Ca²⁺通道活性，表明代谢调节。
   SCFAs也可能通过自主神经通路调节心肌细胞活性。研究表明SCFAs通过减少神经末梢去甲肾上腺素释放影响交感神经传递，这种去甲肾上腺素的减少可以间接改变心肌兴奋性。
   SCFAs和GPR41/GPR43可能在应激下调节心肌细胞功能。例如，单细胞RNA测序数据显示，在基础条件下成人心肌细胞中GPR41和GPR43低表达，但在心肌梗死期间升高。鉴于HFpEF中兴奋-收缩耦联的变化以及SCFAs及其受体对心肌细胞的影响，心肌细胞SCFA信号传导仍然是一个可检验的假设，而非已确立的HFpEF机制。
   5.2. 心脏成纤维细胞
   心脏成纤维细胞导致HFpEF中的间质纤维化和僵硬。SCFAs可能直接影响这些细胞，因为转录组分析显示GPR41/43表达的成纤维细胞亚型对细胞因子和转化生长因子-β（TGF-β）有反应。SCFA介导的成纤维细胞调节的功能证据来自小鼠肉芽组织形成模型，其中代谢感应受体GPR43有助于低剂量丁酸钠对血管生成和细胞外基质重构的影响。此外，人心脏组织非纤维化区域中GPR43⁺成纤维细胞富含线粒体组织和细胞骨架稳定性，表明一种可能保持心肌顺应性的静止或修复表型。鉴于心肌僵硬是HFpEF的关键特征，SCFA介导的成纤维细胞活性调节可能是一个候选治疗通路，但需要在HFpEF模型中直接验证。
   5.3. 冠状动脉微血管内皮细胞和平滑肌细胞
   内皮功能障碍和血管稀疏是HFpEF的特征。这些血管异常可能受SCFA受体调节，包括GPR41、GPR43和Olfr78，它们在周细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中表达。一种过渡性周细胞亚型（具有内皮和基质标志物PC3_str）显示GPR43和GPR41的高共表达。与保护性血管作用一致，SCFAs在压力超负荷模型中减少了血管稀疏和间质纤维化。这些发现表明SCFAs可能调节与微血管功能障碍相关的通路，尽管HFpEF特异性因果证据仍然缺乏。
   5.4. 浸润的免疫细胞
   慢性炎症和免疫细胞浸润是HFpEF发病的核心，通常由肥胖、高血压和糖尿病等合并症触发。SCFA受体（GPR41、GPR43和GPR109A）在心脏内的多种免疫细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞）中强烈表达。SCFAs激活GPR43可以增加细胞内Ca²⁺，这对免疫细胞功能很重要。巨噬细胞和中性粒细胞群（促进组织重构和炎症消退）特别富含GPR43。功能上，通过GPR41和GPR43的SCFA信号传导调节细胞因子释放和免疫细胞招募。在中性粒细胞中，GPR43激活增强趋化性和钙流，而在巨噬细胞中抑制IL-6和TNF-α等促炎细胞因子。此外，SCFAs促进调节性T细胞功能并抑制T辅助细胞17（Th17）反应，表明在适应性免疫中的作用。这些免疫调节作用与HFpEF的慢性低度炎症环境一致，并表明SCFA–GPCR信号传导与免疫介导的心肌损伤之间存在合理联系。然而，这是假设生成的，而非治疗功效的直接证据。
6. 6.
   提示SCFA参与的临床前和临床证据
   直接联系SCFAs和HFpEF的研究在临床前和临床研究中都很稀少。临床前研究仅在未完全概括HFpEF所有特征的动物模型中测试了SCFAs。临床证据有限，因为SCFA水平测量不一致，且在HFpEF中未观察到SCFA的直接因果效应。
   证据分为几类：（1）直接HFpEF证据包括在符合标准HFpEF诊断标准的患者或经验证的临床前HFpEF模型中进行的研究。（2）其他疾病证据包括在机制相关但非HFpEF特异性模型中进行的研究。（3）机制或基于细胞的证据来自未使用疾病模型的研究。
   6.1. 动物模型的临床前研究
   最近的临床前研究表明，SCFAs（尤其是丙酸盐和丁酸盐）可能影响心血管功能障碍的几个特征，这些特征类似但不完全概括HFpEF。静脉注射丙酸钠降低了高血压大鼠的左心室舒张末期压和血管周围纤维化，尽管全身血压无显著变化。在肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型中，持续丙酸盐递送通过GPR41和AMP激活蛋白激酶（AMPK）通路激活改善了心肌细胞能量代谢。在高血压模型中，丁酸盐改善了NO利用度并减轻氧化损伤。在舒张期应力（压力超负荷下左心室僵硬升高）下，乙酸盐和丙酸盐通过激活GPR41/43受体帮助维持心室顺应性；该效应伴随心肌胶原含量减少。丙酸盐给药还改善了肥胖小鼠的舒张功能，恢复了ATP产生并刺激了线粒体生物发生。丁酸盐也通过基质稳定和GPR43信号传导改善了小鼠的微血管功能。总之，这些发现支持SCFA相关通路的转化合理性，但尚未在经验证的多病共存HFpEF模型中确立SCFA功效。
   SCFAs通过GPCRs（特别是GPR41、GPR43和GPR109A）介导许多效应。已开发出合成激动剂如AR420626（针对GPR41）和4-CMTB（针对GPR43）以增强效力和受体选择性。用AR420626激活GPR41已显示在心肌肉和骨骼肌中增强AMPK信号传导和线粒体呼吸，导致压力超负荷和代谢应激下能量效率改善。这些效应与HFpEF相关，其中全身和微血管炎症导致舒张功能障碍和心肌僵硬。GPR109A也被烟酸和阿昔莫司激活，已通过药理学和遗传学方法研究。给高脂饮食小鼠施用烟酸减少了肝脏脂肪生成和肠道脂质吸收，同时增强了脂肪组织产热。这些受体特异性工具提供了靶向个体SCFA信号通路并评估其在HFpEF中治疗潜力的机会。
   6.2. 临床证据
   将全身SCFAs与HFpEF联系起来的临床证据仍然有限，为其与HFpEF的相关性提供了初步但关联性的临床支持。在一项针对18名新诊断HF患者的纵向前瞻性研究中，肠道微生物组成和粪便SCFAs的变化与12个月内的临床演变相关，尽管该队列未限于HFpEF。在一项针对接受有创冠状动脉造影患者的横断面研究中，确诊冠状动脉疾病个体的空腹血浆丙酸盐浓度显著低于无冠状动脉疾病者。基于HF类型的分析显示，HFrEF、HFpEF或射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）患者的乙酸盐和丙酸盐水平低于健康对照。HFmrEF/HFpEF患者的丁酸盐水平低于健康对照，但HFrEF患者较高。这些研究支持全身SCFA谱与HFpEF相关的舒张或炎症表型之间的关联，但未证明SCFAs改善舒张功能或临床结果。
   尽管对SCFAs在心血管疾病中作用的兴趣日益增长，几个重要限制目前阻碍了HFpEF人类研究的解释。一个主要挑战是不同研究间SCFA测量的显著变异性，特别是在比较循环血液浓度与粪便/粪便浓度时。粪便SCFA水平常被用作微生物产生的替代标志物；然而，粪便浓度可能无法准确反映全身SCFA生物利用度，因为大多数SCFAs在到达循环前在结肠和肝脏被迅速吸收和代谢。血浆SCFA测量可能更好地代表外周组织的生物活性暴露，但循环SCFAs受饮食、空腹状态、肠道吸收、肝脏代谢、药物使用、肾脏清除和样本处理方法的高度影响。分析前因素——包括收集时间、处理前延迟、储存温度、冻融循环、提取和衍生化——会改变测量浓度。分析平台如气相色谱、LC–MS/MS和高分辨率MS在灵敏度、校准、回收率和定量限方面也不同。因此，研究应报告样本基质、收集和储存条件、内标、校准程序和质量控制性能。在这些程序和临床相关参考范围标准化之前，队列间比较和提出的HFpEF阈值应谨慎解释。
   第二个限制是关于SCFAs与HFpEF发病机制关系的未解决困境。尽管SCFA丰度降低与HFpEF相关特征（如炎症、内皮功能障碍、高血压和代谢紊乱）相关，但仍不清楚受损的SCFA信号传导是积极促进疾病发展还是反映已确立HFpEF的下游后果。HFpEF患者经常表现出肠水肿、静脉充血、肠道灌注受损和胃肠动力改变，所有这些都可能破坏肠道微生物组成并减少SCFA产生菌种群。因此，观察到的SCFA减少可能代表HFpEF相关肠道功能障碍的次要表现，而非疾病进展的主要驱动因素。
   目前将SCFAs与心血管疾病联系的大部分证据仍然是关联性的而非机制性的。大多数可用的人类研究是横断面的，无法建立时间关系或因果关系。人类HFpEF人群也高度异质，伴有肥胖、高血压、糖尿病、肾功能障碍、衰老和全身炎症等 varying合并症，这使分离SCFA信号传导的具体效应复杂化。此外，许多研究通过微生物组组成间接推断SCFA活性，而未直接测量受体激活、组织特异性信号传导或下游心血管效应。
7. 7.
   知识空白与未来方向
   如上所述，临床前研究已将SCFAs与抗炎和免疫调节作用、代谢效率改善、糖毒性和脂毒性减轻、血压调节和氧化应激减少联系起来。这些多维作用使SCFA相关通路成为HFpEF中合理的探索靶点。然而，这些效应尚未在已确立的HFpEF模型中系统测试，且尚无人类试验证明SCFA导向干预改善HFpEF结果。
   有几种临床前HFpEF模型可用，包括啮齿动物单因素模型（如衰老、高血压、代谢肥胖或胰岛素抵抗）；多因素模型（如高脂饮食加L-NAME和ZSF1大鼠）；以及大动物或体外人类系统。这些模型在可控性、合并症复制和临床转化评估方面不同。未来研究应使用这些模型测试SCFA相关干预，预设终点包括舒张功能、微血管炎症、NO–sGC–cGMP–PKG信号传导、肌联蛋白磷酸化、纤维化、运动耐量和组织特异性受体激活。
   临床证据有限，特别是在严格表型的HFpEF队列中。大多数患者数据是观察性和横断面的，对时间关系和因果推断提供很少见解。目前尚无明确共识认为SCFA水平在HFpEF患者中是一致降低、升高还是失调，因为循环SCFAs水平高度动态并受许多变量影响。变异性可能反映组织特异性受体表达和细胞类型对SCFA信号传导的敏感性，使得局部反应可能与全身SCFA浓度不同。需要纵向和干预性试验来确定通过饮食、补充、靶向微生物组调节或药理受体激活改变SCFA水平是否能改善人类的舒张功能或临床结果。因此，当前研究提供了宝贵的临床基础，但SCFA通路在HFpEF中的因果和治疗相关性仍未得到证实。总之，这些空白表明需要首先在HFpEF临床前模型中研究SCFAs及其受体的效应和潜在机制，然后在更忠实地概括HFpEF病理生理学的综合多病共存模型中验证发现。在此基础上，在人类中进行良好控制的干预研究对于确定SCFAs及其受体是否代表HFpEF中临床可操作的治疗靶点至关重要。
8. 8.
   结论
   SCFAs及其受体具有多种生物学效应，包括脂肪因子调节、抗炎、内皮保护和调节Ca²⁺处理及线粒体功能。这些效应和相关通路与HFpEF发病机制交叉，表明SCFAs可能预防和抑制HFpEF发展。然而，直接的人类证据仅限于观察性关联，即HFpEF与改变的SCFA产生肠道细菌或全身SCFA谱相关。未显示已确立的治疗益处。细胞水平的潜在靶标包括心肌细胞、心脏成纤维细胞、心脏血管内皮细胞和免疫/炎症细胞。事实上，HFpEF相关的临床前证据表明SCFAs可能影响炎症、内皮功能障碍、心肌纤维化和线粒体代谢，但这些作用（或干预）尚未在多病共存HFpEF模型中验证。来自非HFpEF动物模型和基于细胞系统的间接机制发现支持GPCR和HDAC依赖的对心血管和代谢通路的影响，但这些发现不能直接外推到HFpEF患者。因此，在SCFA及其各自信号通路被视为临床应用靶点之前，需要在适当的HFpEF临床前模型和前瞻性人类研究中验证。