综述：肠道微生物组及其相关代谢物中的性别差异：在心血管代谢疾病中的作用

《Gut Microbes》：Sex differences in the gut microbiome and related metabolites: role in cardiometabolic disease

　　

主要心血管代谢疾病（CMD），如2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管疾病（CVD）中的性别差异，在整个生命历程中已日益得到认识。在生殖阶段，女性通常比男性具有更有利的心血管代谢风险特征，但女性在绝经后发生CMD的风险显著增加。新兴证据表明，性别二态性肠道微生物群和肠道微生物相关代谢物（GMRMs）可能导致这种性别差异。然而，现有发现具有异质性，且潜在机制尚未完全明了。在本综述中，研究人员综合了检验肠道微生物多样性、整体组成、类群丰度以及GMRMs水平在不同关键生命阶段（包括青春期前、青春期以及成年期的不同阶段，重点关注绝经前和绝经后时期）性别差异的证据。研究人员总结了肠道微生物组和GMRMs性别二态性背后的潜在生物学机制，强调了性类固醇的核心作用，以及免疫功能和其他宿主与环境因素的贡献。研究人员进一步整合了将性别二态性微生物类群（如Akkermansia muciniphila、Eubacterium、Ruminococcus和其他厚壁菌门类群）和GMRMs（如微生物来源的短链脂肪酸、次级胆汁酸和氧化三甲胺）与涉及炎症、葡萄糖和脂质代谢及血管功能的关键心血管代谢途径联系起来的证据。最后，研究人员指出了关键的知识空白，并强调未来需要开展大型纵向研究，在整个生命历程中整合肠道微生物组的重复测量、非靶向代谢组学和性类固醇激素。这些方法对于阐明生物学途径和为CMD预防与管理提供基于性别的微生物组干预策略至关重要。

**引言**
心血管代谢疾病（CMD）包括2型糖尿病（T2D）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管疾病（CVD），是全球死亡的主要原因。男性和女性在疾病发生、进展、预后及危险因素方面存在显著差异，女性通常表现出更有利的心血管代谢特征。例如，男性在较年轻时CVD发病率高于女性，而女性在绝经后因雌激素水平下降，发病率和死亡率显著升高。在代谢性疾病方面，女性肥胖患病率更高，但男性发展为严重T2D和MASLD的风险更高。然而，目前的预防、诊断和治疗指南对两性同等适用，且女性在临床试验和基础研究中的代表性不足，阻碍了性别特异性精准医学的实施。性别差异的病理生理机制涉及激素效应、身体成分、免疫功能、宿主遗传、表观遗传、生活方式和压力等多重因素。近年来，肠道微生物群失调和宿主-微生物相互作用，通过影响肠道屏障功能障碍、炎症通路激活及微生物代谢产物产生，被认为是CMD发病率性别差异的促成因素。鉴于肠道微生物群的可修饰性，理解性别二态性肠道微生物和代谢物的作用可为个性化预防和治疗提供依据。

**肠道微生物组**
人体肠道微生物组是由约10¹³至10¹⁴个微生物组成的复杂群落，包括细菌、古菌、真菌和病毒，其中细菌占主导。这些微生物定植于胃肠道，结肠微生物密度最高。肠道微生物编码超过300万个基因，是人类基因组的150倍。微生物组表现出显著的分类和功能多样性及个体间差异，受内源性（如性别、生物学年龄、宿主基因型、免疫功能）和外源性（如抗生素使用、饮食、吸烟、压力）因素影响。肠道微生物在食物消化、营养吸收、维持代谢稳态和调节免疫功能方面发挥重要作用。高通量测序技术和生物信息学工具的发展使得在单微生物基因组分辨率水平上表征肠道微生物组成为可能。肠道菌群失调以细菌多样性降低、有益菌丢失和有害菌富集为特征，可导致慢性炎症和氧化应激，与肥胖、T2D、MASLD、CVD等多种慢性疾病相关。

**肠道微生物相关代谢物（GMRMs）**
肠道微生物通过产生多种代谢物调节宿主代谢和免疫功能。这些由微生物产生或源自微生物对膳食成分代谢的小分子，对肠道稳态至关重要，可调节食物消化、能量平衡、肠道屏障完整性和免疫应答。GMRMs还可通过体循环影响脂肪组织代谢、葡萄糖稳态、脂质代谢和认知功能。有益菌产生抗氧化和抗炎代谢物，而有害菌过度增殖则与促炎代谢物积累相关。已深入研究的GMRMs包括：脂多糖（LPS），可诱导炎症反应；短链脂肪酸（SCFAs），具有抗炎、免疫调节、抗肥胖、抗糖尿病、心脏和肝脏保护作用；氧化三甲胺（TMAO），增加代谢和心血管疾病风险；吲哚及其衍生物，维持肠道稳态；次级胆汁酸，与炎症和代谢疾病相关。高分辨率质谱技术促进了对粪便、血液或尿液中微生物来源代谢物的全面评估。特定GMRMs如尿石素A具有抗衰老等直接生物学效应，展示了其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

**肠道微生物组和GMRMs的性别差异**
关于肠道微生物组性别差异的研究日益增多，但结果异质性较大。在青春期前，新生儿和婴儿期未观察到α或β多样性的性别差异。青春期是关键转折点，女孩富集Odoribacteraceae、Bacteroidaceae、Clostridium和Oscillospira，男孩则富集乳杆菌目、Megamonas和Lactococcus。在成年期，女性通常表现出更高的微生物多样性和更高的厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率。大型研究如HELIUS和LifeLines-DEEP中，女性富集A. muciniphila、Christensenellaceae、Lachnospiraceae和E. eligens，男性富集Prevotella copri和R. torques。年轻成人（绝经前女性对比年轻男性）的性别差异比中老年更为显著，绝经后差异减弱。老年人中，β多样性差异存在，但α多样性差异不明显。性别差异还延伸至微生物功能潜能，女性富集参与SCFA产生、性激素代谢和碳水化合物能量代谢的途径，男性富集核苷酸、辅因子和维生素代谢及胆汁酸转运途径。
关于GMRMs性别差异的人类研究有限。研究显示男性血浆LPS和TMAO水平高于女性；女性血清乙酸和总SCFA水平更高；在特定疾病人群中，次级胆汁酸水平存在差异。真菌、病毒和古菌的性别差异证据仍有限且不一致，未来需研究跨界的相互作用。

**性别差异的机制**
性激素是驱动肠道微生物组性别二态性的主要因素，且宿主与微生物群之间存在双向关系。性激素在肝脏经代谢后以结合形式分泌入肠，肠道微生物拥有去结合酶（如β-葡萄糖醛酸酶），可水解激素使其重吸收进入肠肝循环，这一微生物基因集合称为“estrobolome”。动物实验表明，性别差异在青春期后出现，且性激素可超越性染色体效应。例如，睾酮抑制肝脏TMAO产生酶FMO3的表达，雌激素可促进产SCFA菌的生长。人体研究也显示，循环雌激素水平与微生物多样性及特定菌属相关。此外，免疫系统功能、肠道生理、饮食、药物和社会文化因素等也参与调节性别差异。

**性别二态性肠道微生物和GMRMs在CMD中的作用**
肥胖方面，F/B比率升高与脂肪积累相关，女性通常F/B比率更高，但可能受肥胖状态影响。动物研究显示，高脂饮食下雄性小鼠体重增加更多，而雌性小鼠粪便乙酸水平更高，可能对饮食诱导肥胖更具抵抗力。雌激素调节脂肪组织沉积，绝经后雌激素下降与腹部肥胖风险增加相关。
T2D方面，男性T2D患病率更高，雌激素对女性具有保护作用。人类研究显示，男性富集Bacteroides和Prevotella，其中P. copri和B. vulgatus参与支链氨基酸（BCAA）生物合成，与胰岛素抵抗相关。动物实验表明，肠道微生物耗竭后葡萄糖代谢的性别差异消失。雄激素可能通过肠道微生物和谷氨酰胺/谷氨酸比率损害葡萄糖稳态。
MASLD方面，男性及绝经后女性患病率较高，雌激素具有保护作用。研究显示，患有MASLD的女性和男性表现出不同的微生物丰度模式。高脂饮食大鼠模型中，雄性大鼠富集Firmicutes和Bilophila，与肠道屏障受损和肝脂肪变性相关；雌性大鼠丙酸水平升高，肝脏炎症和脂肪变性较轻。绝经后雌激素下降与菌群失调及SCFA产生减少相关。
CVD方面，Firmicutes、Ruminococcus、Eubacterium、Eggerthella和Akkermansia在女性中更丰富。许多Firmicutes物种是SCFA的主要生产者，具有心脏保护作用。Firmicutes还编码微生物β-葡萄糖醛酸酶，调节雌激素肠肝循环。男性TMAO水平通常高于女性，可能因雌激素通过ERα信号抑制FMO3表达。女性循环中次级胆汁酸水平较高，可激活FXR核受体，发挥心血管保护作用。A. muciniphila作为心脏保护性类群，可减少血管内皮炎症、调节肾素-血管紧张素系统。

**研究空白与未来方向**
现有研究多依赖16S rRNA基因测序，限制分类分辨率和功能推断，仅少数研究使用鸟枪法宏基因组测序。未来应利用公共数据集进行标准化分析。年龄是肠道微生物组成的主要决定因素，但缺乏跨生命历程的前瞻性纵向研究。目前极少研究在同一人群中同时检查微生物组和GMRMs的性别差异，未来应整合多基质非靶向代谢组学。性激素测量未常规纳入人群研究，尤其是孕期和男性雄激素变化的研究不足。此外，修饰肠道微生物群能否降低性别特异性CMD风险仍不清楚，需要设计良好的随机对照试验。

**结论**
肠道微生物组和GMRMs的性别差异在整个生命历程中动态变化，并与CMD相关。性别差异在青春期前很小，青春期后出现，生殖期成年期最显著，随衰老和绝经减弱。女性（尤其是绝经前）通常具有更有利的微生物谱，富集具有心脏保护作用的类群，而男性富集与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化相关的类群。绝经是重要转折点，雌激素下降导致微生物多样性降低和不利的代谢物变化。将性别、年龄和激素状态纳入微生物组研究，对于开发基于性别的CMD预防和治疗策略至关重要。