新型薄荷醇–间苯二酚V型低共熔溶剂中咖啡因的热物理行为与分子相互作用

《Molecules》：Thermophysical Behavior and Molecular Interactions of Caffeine in a Novel Menthol–Resorcinol Type V Deep Eutectic Solvent

　　

摘要翻译：研究人员制备了一种由疏水性(?)-薄荷醇和亲水性间苯二酚组成的非离子型V型低共熔溶剂(DES)，并将其作为两亲性咖啡因的溶剂进行研究。首先采用差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)确定低共熔组成并表征其热行为。随后选定薄荷醇与间苯二酚的摩尔比为2:1进行物理化学研究。研究人员制备了含有高达0.701 mol·kg^?1咖啡因的澄清均相溶液，相当于每千克DES溶解136克咖啡因。在293.15至313.15 K温度范围内测量了密度、声速和粘度。这些数据用于评估热膨胀性质、体积性质和声学性质、分子间自由长度以及粘性流动的浓度和温度依赖性。粘度结果进一步采用Arrhenius、Jones–Dole和Eyring–Feakins方法进行分析，并与咖啡因在水、乙二醇和水杨酸甲酯中的行为进行了比较。研究人员采用密度泛函理论(DFT)计算和分子静电势(MEP)表面分析了DES的局部组织以及咖啡因通过其极性和弱极性区域相互作用而可能发生的掺入方式。实验与计算相结合的方法为该DES作为咖啡因增溶剂和递送介质提供了分子和热力学基础。

论文解读：咖啡因在新型薄荷醇–间苯二酚V型低共熔溶剂中的热物理行为与分子相互作用研究

低共熔溶剂(DES)作为一类新兴的绿色溶剂，通常由氢键供体(HBD)和氢键受体(HBA)按适当摩尔比混合而成。DES与离子液体具有诸多相似特性，但制备更为简便，且根据所选组分的不同，其毒性和生物降解性通常优于传统离子液体。DES在药物加工、药物发现和药物递送系统等领域展现出广阔的应用前景。传统上DES被分为I–IV型，而V型DES专指完全由非离子分子组分形成的低共熔体系，这一类别中包含了许多疏水性DES(HDES)。薄荷醇作为萜类化合物，因其疏水性碳骨架、可再生性、商业可得性和生理活性而被广泛用于HDES的构建。咖啡因作为一种广泛消费的天然生物碱，在食品和制药行业具有众多应用，其经皮给药与微循环改善、抗脂肪团活性、抗氧化保护和毛发生长刺激等功效密切相关。然而，咖啡因在制剂中的增溶、结晶、分配和透过皮肤屏障的能力强烈受到载体和制剂组分的影响。因此，开发兼具高效咖啡因增溶能力和适宜促渗组分的新型局部外用制剂具有重要意义。

基于这一背景，研究人员首次报道了薄荷醇与间苯二酚组成的低共熔混合物。亲水性间苯二酚的极性酚羟基可能有助于咖啡因的增溶，而疏水性薄荷醇提供了弱极性环境，并且是公认的皮肤渗透促进剂。从分子角度看，咖啡因是两亲性分子，其羰基氧原子和环氮原子提供极性相互作用位点，而甲基化区域可参与弱色散相互作用。薄荷醇–间苯二酚DES可能为咖啡因的不同结构区域提供互补的局部微环境。

本研究首先通过差示扫描量热法(DSC)在全组成范围内考察了薄荷醇–间苯二酚体系的固液相行为，并通过热重分析(TGA)表征了其热稳定性。该2:1混合物在环境条件下保持澄清均一的液态，因此被选定用于后续物理化学研究。研究人员制备了浓度为0.100至0.701 mol·kg^?1的咖啡因溶液，并在293.15至313.15 K温度范围内进行了密度、声速和粘度测量。实验数据用于计算热膨胀系数、摩尔体积、偏摩尔体积、表观摩尔体积、极限表观摩尔膨胀性、等熵压缩系数、表观摩尔等熵压缩系数和分子间自由长度等参数。粘度数据分别采用Arrhenius方程、Jones–Dole方程和Eyring–Feakins方法进行分析。最后，采用有限团簇密度泛函理论(DFT)计算和分子静电势(MEP)分析考察了薄荷醇–间苯二酚DES的局部结构组织及其与咖啡因的相互作用模式。

在主要关键技术方法方面，研究人员使用了差示扫描量热法(DSC)测定体系的低共熔组成和熔融行为，使用热重分析(TGA)评估体系的热稳定性，使用振动管密度计和声速分析仪在293.15–313.15 K温度范围内测量密度和声速，使用旋转粘度计测量动态粘度，并使用基于B3LYP/6-311G(d,p)泛函水平的有限团簇密度泛函理论(DFT)计算和分子静电势(MEP)分析来研究分子间相互作用。所有试剂均为分析纯级，咖啡因溶液的配制采用重量法。

在热表征结果方面，DSC测量结果表明，最终熔融转变的结束温度从纯间苯二酚的108.5 °C降至x(Men) = 0.6667时的最低值?36.5 °C，随后升至纯(?)-薄荷醇的41.4 °C，该最低点对应薄荷醇与间苯二酚的摩尔比为2:1，表明低共熔组成位于该比例附近。同时，ΔHeut值在同一组成处达到最大值2.84 J·g^?1，提供了两个互补的实验指标。TGA结果显示，纯(?)-薄荷醇、间苯二酚和咖啡因的起始失重温度分别为111、145和224 °C，而纯DES为123 °C。含咖啡因体系在m = 0.100、0.401和0.701 mol·kg^?1下的Tonset值分别为100、107和121 °C，未观察到与纯咖啡因分解相对应的独立失重台阶。

在密度、热膨胀和体积性质方面，咖啡因的加入总体上降低了体系的等压热膨胀系数αp，在m = 0.401 mol·kg^?1处达到最小值7.010 × 10^?4 K^?1。表观摩尔体积数据显示，Masson方程参数Sv在293.15 K时为2.60 cm³·kg·mol^?2，至313.15 K时显著增至16.5 cm³·kg·mol^?2，表明咖啡因–咖啡因相互作用随温度升高而增强。与咖啡因在水（负值）、乙二醇（正值）和水杨酸甲酯（负值）中的Sv值相比，DES中的Sv值与乙二醇中相当或略低。极限表观摩尔体积V_?^o在DES中从141.04 cm³·mol^?1（293.15 K）降至132.70 cm³·mol^?1（313.15 K），这是所有比较溶剂中唯一随温度降低的情况，表明加热增加了DES内的动态可用分子间空间，使得咖啡因分子占用的额外体积减小。极限表观摩尔膨胀性E_?^o在所有温度下均为负值（?0.304至?0.515 cm³·mol^?1·K^?1），表明在无限稀释条件下咖啡因对体系热膨胀性产生负贡献，部分抵消了纯DES的体积膨胀。

在声学性质方面，等熵压缩系数κs在293.15至313.15 K范围内增加了约20–23%，而咖啡因的加入在每个温度下均降低κs，在最高浓度下降低约8.2%（293.15 K）和5.4%（313.15 K）。声学衍生的分子间自由长度Lf随温度升高增加13.7–15.2%，而咖啡因的加入降低了Lf。表观摩尔等熵压缩系数κ?在所有研究浓度范围内均为正值，且随温度升高而增加。Sκ值从298.15 K起为负值，表明咖啡因摩尔压缩性贡献随浓度增加而减小，这与体相κs和Lf的降低一致。

在粘度行为方面，咖啡因的加入在低浓度区（m = 0.100 mol·kg^?1）引起粘度轻微降低，而在此浓度以上粘度持续增加。在最高浓度m = 0.701 mol·kg^?1下，粘度比纯DES在293.15 K时高110.4%，在313.15 K时高69.8%。Newtonian行为在298.15 K下得到验证。Arrhenius分析显示表观活化能Eη在低浓度处出现浅最小值，随后持续增加至118.1 kJ·mol^?1。Jones–Dole B系数在293.15至313.15 K范围内从2.122 dm³·mol^?1降至1.308 dm³·mol^?1，均为正值且为所有比较溶剂中最高，表明咖啡因在DES中表现为经典的结构促进剂。Eyring–Feakins分析显示，咖啡因的活化吉布斯自由能Δμ₂^0?在所有温度下均高于纯DES的Δμ₁^0?，差值为23.0–35.9 kJ·mol^?1。咖啡因的活化焓和活化熵分别为约325 kJ·mol^?1和875 J·mol^?1·K^?1，表明活化态的形成伴随分子间相互作用的减弱和紊乱度的增加。

DFT计算结果表明，在优化的DES团簇中，间苯二酚分子位于两个薄荷醇分子之间，其两个酚羟基分别与两个薄荷醇的氧原子形成氢键（距离均为1.72 ?）。加入咖啡因后，两个主要的薄荷醇–间苯二酚氢键得以保留，但距离变化为1.65和1.76 ?，同时薄荷醇的羟基与咖啡因的一个羰基氧原子之间形成了新的O–H···O=C氢键（1.72 ?），此外还存在咖啡因与间苯二酚之间的弱C–H···O接触（2.24 ?）。MEP表面分析揭示了各组分间的静电互补性：咖啡因的羰基氧原子是最富电子的位点，而甲基化区域极性较弱；DES团簇在羟基周围呈现强极性区域，在薄荷醇的烃链部分极性较弱。这种互补性使咖啡因能够通过氢键和弱色散作用同时与DES的不同区域发生相互作用。

综合讨论与结论部分指出，综合体积、声学和粘度结果表明，咖啡因并非简单地溶解于DES的可用自由体积中，而是诱导了其局部环境发生浓度和温度依赖性的重组。在低咖啡因含量下，摩尔体积和粘度的浅最小值表明最初加入的咖啡因分子得到了有效容纳。极限表观摩尔体积随温度降低这一独特现象进一步将薄荷醇–间苯二酚DES区分为特定的溶剂化环境。在较高浓度下，咖啡因–咖啡因接触和DES组分的集体重组的影响日益显著。一个特别重要的实用结果是，每千克DES可制备含136克咖啡因的澄清均相溶液。亲水性间苯二酚与疏水性薄荷醇的结合创造了一种双重相互作用环境，能够容纳两亲性溶质的极性和弱极性区域。这种化学异质性液体不仅可用于咖啡因，还可用于其他在两性溶剂中溶解度不足的两亲性药物、生物碱和天然生物活性化合物。然而，在进行具体的制药或化妆品应用提案之前，仍需进行平衡溶解度、提取选择性、释放动力学、皮肤渗透和生物相容性的直接测量。总体而言，薄荷醇–间苯二酚DES代表了增溶和递送两亲性化合物的一个有前景且可调的平台，而非仅仅是咖啡因的替代溶剂。