《Microorganisms》：The Oral and Nasal Gateway Microbiomes: Salivaomics and Systemic Health at the Airway–Digestive Interface
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口腔是一个黏膜与矿化界面，同时属于消化道和上呼吸道。这篇叙述性综述提出将口腔-鼻腔门户微生物组(oral-nasal gateway microbiome)作为理解口腔、鼻腔和全身健康的临床实用模型。该模型包括细菌、真菌、古菌、原生动物、病毒、噬菌体、微生物代
口腔是一个黏膜与矿化界面，同时属于消化道和上呼吸道。这篇叙述性综述提出将口腔-鼻腔门户微生物组(oral-nasal gateway microbiome)作为理解口腔、鼻腔和全身健康的临床实用模型。该模型包括细菌、真菌、古菌、原生动物、病毒、噬菌体、微生物代谢产物以及宿主来源的唾液成分。其门户作用得到解剖学、持续唾液分泌、牙周血管暴露、口腔-肠道微生物重叠、硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮(nitrate–nitrite–nitric oxide)生物学、口鼻气道相互作用、母婴微生物传播以及口腔微生物在特定远端疾病和肿瘤中富集等现象的支持。口腔微生物群落对饮食、唾液流量、气道生理、吸烟与电子烟、致口干药物、抗生素和抗菌漱口剂反应迅速，这些变化可能影响鼻腔微生物组。已发表的证据总结了细菌致病共生菌(pathobionts)与保护性共生菌、念珠菌(Candida)及其他口腔真菌、疱疹病毒、乳头瘤病毒、噬菌体、唾液组学(salivaomics)、妊娠与生命早期预防、益生菌、多元醇、再矿化化学、环境暴露和肿瘤微生物学。截至稿件撰写时，SalivaDB数据库收录了201种疾病和48个疾病类别的15,821条唾液生物标志物条目。实际终点不是口腔灭菌，而是恢复微生物稳态、唾液功能、气道稳定性、饮食平衡以及基于生物学的及时预防。
1. 引言
本文提出“口腔-鼻腔门户微生物组”作为循证组织模型，强调口腔是消化道与上呼吸道的共同起点，而非孤立的牙科隔室。鼻腔微生物组通过黏液纤毛防御、鼻一氧化氮产生及与口腔的持续微生物串扰影响全身健康。该模型区别于口腔-肠道轴、口腔-肺轴、黏膜微生物组及口腔-全身医学框架，明确将口鼻黏膜联合表面定义为几乎所有吸入、摄入和吞咽物质必须经过的解剖检查点，并将双向交换的口腔与鼻腔群落视为单一功能单元。
2. 范围与叙述性检索策略
本文为叙述性综述，检索了PubMed、PubMed Central、期刊网站及出版商数据库，涵盖口腔微生物组、口肠轴、口气道轴、牙周炎、龋病、口腔真菌组、口腔病毒组、噬菌体、唾液组学、唾液生物标志物、孕产妇口腔健康、不良妊娠结局、益生菌、益生元、木糖醇、多元醇、微塑料、肿瘤微生物组、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)等主题。检索时间范围为2000年1月至2026年3月，优先纳入原始研究、系统评价、共识声明和近期机制性综述，目标是机制与转化综合而非定量汇总。
3. 定义与进化生物学
3.1 共进化的气道-消化界面：口腔微生物组是口腔和口咽部共进化的微生物与病毒生态系统，嵌入唾液和生物膜基质中，与矿化牙面、黏膜上皮、龈沟液、免疫细胞、膳食底物、气流和吞咽分泌物相互作用。牙齿和牙龈提供非脱落矿化表面，允许成熟生物膜形成；舌背、扁桃体区、腭和唾液将口腔与鼻咽、口咽、食管、胃、肺和肠道连接。
3.2 口腔、鼻腔和胎盘门户微生物组：鼻腔微生物组是气道门户，通过竞争性排斥和黏膜免疫教育维持健康，优势共生菌包括表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、拥挤棒杆菌(Corynebacterium accolens)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)和猪葡萄球菌(Dolosigranulum pigrum)。鼻腔菌群失调与过敏性鼻炎、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停相关。胎盘或母胎界面作为妊娠期门户，其微生物组存在争议，但口腔相关微生物在不良妊娠背景下可能发挥信号作用。
3.3 对气道和饮食模式的响应：频繁摄入蔗糖、精制淀粉和酸性饮料会选择产酸耐酸菌群；蔬菜中的膳食硝酸盐富集硝酸盐还原菌。鼻塞和口呼吸导致口腔表面脱水，改变氧暴露和唾液获得性膜形成，阻塞性睡眠呼吸暂停产生间歇性缺氧和氧化应激，证明气道状态与口腔菌群失调相互作用。
4. 细菌成员：共生菌、致病共生菌与生态功能
口腔细菌群落空间组织化且代谢相互依赖。早期定殖菌如血链球菌(Streptococcus sanguinis)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、放线菌属(Actinomyces spp.)、罗氏菌属(Rothia spp.)和奈瑟菌属(Neisseria spp.)有助于生物膜结构。韦荣球菌属(Veillonella spp.)代谢乳酸参与交叉喂养。具核梭杆菌作为桥接菌连接早晚期定殖菌。变形链球菌(Streptococcus mutans)是饮食反应性菌群失调的例证。牙周炎由多微生物协同和菌群失调驱动，红色复合体牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体(Treponema denticola)和福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)具有临床意义，但非唯一病原。硝酸盐还原菌如奈瑟菌属和罗氏菌属参与口腔硝酸盐向亚硝酸盐的转化，与一氧化氮生物学和血管功能相关。
5. 真菌与跨界生物膜
口腔真菌组数量少于细菌组但具有临床意义。白色念珠菌(Candida albicans)可为共生酵母，但在宿主免疫改变、唾液流量下降、义齿使用、抗生素、糖尿病、吸入性皮质类固醇、化疗等条件下可促进菌丝生长和生物膜形成。真菌-细菌相互作用是核心机制：白色念珠菌黏附于口腔链球菌，参与细胞外基质结构，并可能改变碳水化合物代谢和生物膜结构。口腔念珠菌病是免疫和代谢脆弱性的标志，在口腔鳞状细胞癌和潜在恶性疾病中真菌组变化可能反映黏膜免疫改变，但证据不支持将真菌组视为全身性疾病的原发原因。
6. 病毒与噬菌体组
口腔病毒组包括真核病毒和噬菌体。单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和人乳头瘤病毒(HPV)通过潜伏、再激活、免疫调节、溃疡形成和致癌作用影响口腔健康。疱疹病毒与牙周炎相关，HPV与部分口咽鳞状细胞癌有因果关系。噬菌体并非被动乘客，它们塑造细菌丰度、介导基因转移和细菌竞争、与CRISPR-Cas系统相互作用并影响生物膜稳定性。口腔噬菌体群落具有个体特异性和持久性，并携带辅助代谢基因或抗菌药物耐药决定簇，是精准噬菌体疗法和微生物组编辑的潜在靶点。
7. 从口腔门户菌群失调到全身生物学的机制途径
口腔-肠道轴是主要机制：Segata等人证明口腔和粪便群落存在重叠；小鼠口服牙龈卟啉单胞菌改变肠道微生物组成、下调紧密连接基因、增加血清内毒素并导致肝脏中检测到细菌DNA。血行传播是另一途径：牙周炎症增加牙周袋内上皮溃疡，暴露血管表面，咀嚼、刷牙和牙周操作后发生短暂菌血症，反复暴露可能累积全身负担。宿主反应生物学方面，牙周炎是失调的宿主-微生物相互作用，中性粒细胞过度活跃、补体失调、炎症小体活性、IL-1β、IL-6、TNF-α、前列腺素信号、破骨细胞激活和消退受损均连接局部菌群失调与全身炎症状态。
8. 口腔疾病负担与忽视门户角色的后果
口腔疾病影响超过35亿人，包括未治疗龋齿、重度牙周炎、牙齿脱落和口腔癌，导致疼痛、感染、误工误学、营养损害、社会污名和医疗成本。这种持续负担反映了将口腔疾病视为微生物、饮食、气道、唾液、行为和全身问题的失败。龋齿常被视为局部釉质事件而非饮食生态、微生物酸化、唾液功能障碍和家庭传播的标志；牙周炎常被视为牙龈问题而非可能使糖尿病、血管健康、妊娠和衰老复杂化的慢性炎症性疾病；口干症常在损害发生后治疗，而非作为润滑、缓冲、抗菌防御和再矿化的门户失败。
9. 心脏代谢、血管、呼吸、神经、自身免疫和肾脏联系
9.1 糖尿病、肥胖和代谢疾病：牙周炎与糖尿病之间存在双向关联。高血糖损害中性粒细胞功能、胶原代谢、血管修复和宿主反应，而牙周炎症可加重全身炎症负担和血糖控制。口腔微生物组可能反映肥胖和代谢综合征，但尚无单一口腔微生物组疗法用于肥胖。
9.2 心血管与内皮生物学：牙周病与动脉粥样硬化性心血管疾病相关，途径包括菌血症、内皮激活、全身炎症介质、血小板活化、分子模拟和共享危险因素。硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮途径提供有益的口腔-全身联系，抗菌漱口水可减少口腔亚硝酸盐产生并减弱膳食硝酸盐或运动对血管的影响。
9.3 呼吸道疾病与口鼻气道轴：口腔病原体可通过误吸播种呼吸道感染。口呼吸、过敏性鼻炎、鼻塞、扁桃体肥大、颅面受限和阻塞性睡眠呼吸暂停改变口腔干燥、氧张力和炎症张力。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)鼻腔优势及保护性棒杆菌和惰性乳杆菌(Dolosigranulum)的丧失与特应性致敏、哮喘严重程度和上气道不稳定相关。
9.4 口咽微生物组：口咽是口腔、鼻腔和喉部微生物组的解剖与微生物交叉点。健康状态下由链球菌、韦荣球菌、普雷沃菌、梭杆菌、罗氏菌和嗜血杆菌属主导。口咽菌群失调见于复发性扁桃体炎、伴有扁桃体肥大的阻塞性睡眠呼吸暂停和HPV相关口咽鳞状细胞癌。
9.5 鼻腔微生物组、鼻旁窦、一氧化氮与心血管健康：鼻旁窦是人体一氧化氮最高产位点之一，鼻一氧化氮具有抗菌、增强纤毛摆动和调节肺血管张力功能。原发性纤毛运动障碍、过敏性鼻炎和慢性鼻-鼻窦炎中鼻一氧化氮浓度显著降低，并与鼻腔微生物组异常相关。
9.6 鼻腔微生物组与鼻腔和鼻咽癌：鼻咽癌与EB病毒相关，测序研究在肿瘤邻近鼻黏膜中富集了具核梭杆菌、普雷沃菌和厌氧菌。是否参与癌变或作为免疫失调标志物尚不确定。
9.7 神经炎症、自身免疫和肾脏领域：牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶、瓜氨酸化途径和神经炎症机制已被研究；牙周炎症与类风湿关节炎和慢性肾脏病相关。目前口腔菌群失调应视为多因素疾病中的可调节贡献者或生物标志物，而非独立病因。
10. 母婴健康与代际口腔-全身预防
妊娠是口腔门户干预的实用窗口。母体牙周炎症、龋病风险、唾液变形链球菌、饮食频率、气道健康、睡眠和就医可影响母体炎症、不良妊娠结局风险、垂直微生物传播、婴儿定殖、早期儿童龋和长期健康轨迹。具核梭杆菌的口腔菌株与宫内感染、早产、死产、新生儿败血症和炎症性妊娠并发症相关。芬兰和日本的母体木糖醇口香糖试验显示可延迟或减少儿童变形链球菌获得并减少儿童龋；马拉维PPaX整群随机试验在超过10，000名孕妇中显示木糖醇口香糖降低早产和低出生体重风险。建议采用捆绑预防模型，包括产前口腔筛查、龋病和牙周风险评估、木糖醇口香糖或其他多元醇策略、饮食咨询、唾液共享教育、气道和睡眠筛查、益生菌或益生元（在证据和安全支持下）、婴儿牙科之家联系以及与医疗和牙科系统的整合。
11. 肿瘤微生物组、口腔致病共生菌与癌症生态
肿瘤被视为包含恶性细胞、免疫细胞、基质细胞、内皮细胞、细胞外基质、代谢物、病毒、真菌和细菌的生态系统。Nejman等人研究1526个肿瘤和邻近正常组织，报告肿瘤内细菌存在于癌细胞和免疫细胞内。Bullman等人证明具核梭杆菌及其共现微生物在结直肠癌转移中持续存在，甲硝唑可减少梭杆菌载量、癌细胞增殖和肿瘤生长。后续工作确定了具核梭杆菌动物亚种(Fna C2)在结直肠癌龛中富集。一篇关于微生物信号与多种癌症类型关联的高知名度报告于2024年因数据处理错误被撤回，相关争议尚未解决。因此，癌症相关论断应谨慎对待，口腔微生物在肿瘤中的存在不证明其引发癌症，但确定微生物生态为组织特异性肿瘤生物学的一部分。
12. 唾液组学与生物整合牙科
唾液是一种诊断性生物流体，包含微生物DNA、宿主DNA、RNA、microRNA、环状RNA、长链非编码RNA、蛋白质、肽、激素、酶、抗体、糖蛋白、代谢物、脂质、电解质、炎症介质、游离DNA、循环肿瘤DNA信号、细胞外囊泡、外泌体生物标志物以及活和死的微生物。早期唾液组学工作描述了核心唾液转录组约180个信使RNA和核心唾液蛋白质组1166种蛋白质。截至稿件撰写时，SalivaDB包含15,821条唾液生物标志物条目，涉及201种疾病和48个疾病类别，包括7729种独特唾液生物标志物。唾液诊断用于龋病风险、牙周病活动度、种植体周围风险、口腔真菌过度生长和病毒再激活是最成熟的应用；其他领域如口腔癌风险、糖尿病、心血管和神经退行性生物标志物目前仍为关联性和探索性。唾液组学将补充而非替代检查、放射线、牙周记录、气道筛查和病史。
13. 益生菌、益生元、多元醇与微生物组恢复
13.1 益生菌与益生元：口腔候选益生菌包括罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)K12或M18。机制包括黏附竞争、细菌素产生、pH调节、免疫调节、上皮屏障支持、减少挥发性硫化合物和恢复定殖抵抗。益生菌试验持续时间不一致，通常14–60天显示有益，5天可能不足。鼻腔益生菌研究匮乏，候选菌株包括鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌和唾液链球菌，但鼻腔益生菌策略仍属假设而非循证结论。益生元如膳食纤维、精氨酸和富硝酸盐蔬菜支持有益微生物功能。
13.2 多元醇与木糖醇：木糖醇不可被变形链球菌发酵，减少产酸选择压力，刺激唾液流量，并在母婴研究中减少变形链球菌传播。赤藓糖醇也显示抗龋和抗生物膜效果。动物模型显示木糖醇冲洗减少大鼠肺炎链球菌鼻定殖，并增强兔上颌窦细菌杀伤。临床试验和2026年系统评价显示木糖醇鼻冲洗在慢性鼻-鼻窦炎中优于生理盐水。儿童前瞻性队列发现木糖醇鼻喷雾减少复发性急性中耳炎。90天吸入毒理学研究未发现不良黏膜或全身效应。
13.3 再矿化化学与保护共生菌：氟化物、羟基磷灰石、精氨酸、钙-磷系统和多聚磷酸盐影响矿物质-生物膜界面。三偏磷酸钠和六偏磷酸钠可作为氟化物增强的界面改性剂。抗菌药物管理至关重要，长期无差别抑制可减少有益菌群、改变硝酸盐还原并富集机会性病原体。
14. 环境暴露、微塑料与材料科学
口腔是环境颗粒的门户。微塑料和纳米塑料可通过瓶装水、食品包装、吸入灰尘、消费品和潜在牙科材料进入。相关机制包括氧化应激、NF-κB激活、炎症小体信号、上皮修复受损、巨噬细胞和T细胞极化、生物膜基质效应、抗生素耐药基因转移和屏障功能障碍。塑料颗粒可能作为微生物生物膜和水平基因转移的表面。目前证据支持生物学合理性而非明确口腔因果关系。鼻腔微塑料负担的研究极为有限，鼻腔可能是吸入颗粒暴露与微生物菌群失调的汇聚点。
15. 证据综合、证据等级分类与局限性
15.1 主要口腔-全身和鼻腔-全身关系的证据等级分类：口腔健康在全身健康中的作用证据远多于鼻腔门户作用。不同临床领域证据强度差异很大。
15.2 证据局限性与本综述局限：这是叙述性综述，研究选择非穷尽且未由第二位筛选者独立重复，存在选择和引用偏倚。证据设计高度异质，从机制性细胞培养和动物模型到大型观察队列和随机对照试验。多数关系为观察性或机制性，观察性关联不能建立因果关系，混杂因素如吸烟、饮食、社会经济状况、就医机会和合并症是合理解释。微生物组研究的方法学异质性限制直接比较。将任何关系转化为临床实践需要前瞻性证据证明评估改变诊断、管理或结局，目前尚无此类证据。
16. 研究议程
16.1 研究目标：定义健康口腔和鼻腔门户微生物组的部位、年龄、性别、妊娠状态、饮食、气道表型、唾液流量和昼夜节律差异；超越仅细菌分析，纳入真菌、真核病毒、噬菌体、代谢物、细胞外囊泡和宿主反应标志物；使用纵向设计确定口鼻菌群失调是否先于全身生物标志物变化；验证唾液组学面板的标准化采集方案、临床相关阈值和可重复性；测试微生物组恢复干预作为捆绑生态项目；开展母婴试验；研究肿瘤微生物组起源；研究口腔和鼻腔噬菌体生态；开发鼻腔益生菌策略；研究鼻和鼻旁窦微生物组对鼻一氧化氮和心血管生理的调节；表征鼻腔和鼻咽微生物组与上呼吸道恶性肿瘤的关系。
16.2 转化目标：临床终点不是口腔或鼻腔灭菌，而是微生物稳态、弹性屏障功能、唾液功能、气道稳定性、饮食生态、早期诊断和跨专业预防。耳鼻喉科医生和牙医管理相邻且功能相互依赖的生态系统，但很少协调护理。需要建立共享筛查框架、转诊路径和共同管理方案。长期目标是为患者提供周期性气道筛查和口腔微生物组风险评估，类似于血压和血糖测量，但这是转化目标而非当前护理标准。
17. 结论
现有证据支持将口腔微生物组视为影响全身生理和远端微生物生态系统的门户，但鼻腔成分的证据强度弱于口腔成分。口腔-鼻腔门户微生物组是特化的共进化气道-消化生态系统，平衡时保护宿主，失调时导致口腔和全身疾病。其门户地位得到解剖学、持续唾液流动和吞咽、牙周炎症表面的血管暴露、口腔-肠道微生物转移、口气道相互作用、硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮生理学、母婴微生物传播以及口腔微生物在远端疾病和肿瘤生态中出现等支持。细菌、真菌、病毒和噬菌体均属于该模型。唾液组学应提供实用的诊断平台，但每个候选面板仍需独立分析验证、临床验证和可解释性。唾液最终可能提供可及、可重复、非侵入性的微生物、炎症、代谢、肿瘤和神经退行性风险窗口，与验证的微生物组检测、气道评估、母婴预防策略、益生菌、益生元、多元醇、再矿化化学和抗菌药物管理相结合，支持更具预防性和生物整合性的牙科实践模式。
