《Toxins》：Pain-Specific Benefits of Higher-Dose Neubotulinum Toxin Type A in Cervical Dystonia: A Multicenter Randomized Double-Blind Crossover Trial
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疼痛是颈肌张力障碍（CD）残疾的主要促成因素，并且在肉毒毒素治疗后异常头位改善的情况下疼痛仍可能持续存在。增加Neubotulinum A型肉毒毒素（Neu-BoNT-A）剂量是否能在不损害安全性的前提下提供额外的镇痛获益仍不确定。在这项前瞻性、多中心、随机、
疼痛是颈肌张力障碍（CD）残疾的主要促成因素，并且在肉毒毒素治疗后异常头位改善的情况下疼痛仍可能持续存在。增加Neubotulinum A型肉毒毒素（Neu-BoNT-A）剂量是否能在不损害安全性的前提下提供额外的镇痛获益仍不确定。在这项前瞻性、多中心、随机、双盲、两周期交叉试验中，50例CD成人患者以1:1比例随机分配接受Neu-BoNT-A 100 U后接受50 U，或先接受50 U后接受100 U，每个治疗周期持续12周。主要的剂量间TWSTRS分析采用交叉混合效应模型，纳入治疗、周期和随机序列作为固定效应，受试者作为随机效应。TWSTRS总分、严重程度和残疾在两个治疗方案间无显著差异。Neu-BoNT-A 100 U在TWSTRS疼痛方面产生了更大的改善（校正后100 U减50 U差值，?1.83分；95% CI，?2.93至?0.73；p = 0.0011）。该疼痛结果在稳健的GEE敏感性分析中仍保持显著（差值，?1.83分；95% CI，?3.04至?0.62；p = 0.003）。CDIP-58心理社会功能在100 U方案下也改善更明显（名义p = 0.001）。在涵盖全部24项疗效比较的Holm敏感性分析中，TWSTRS疼痛和CDIP-58心理社会功能仍保持显著（校正后p分别约为0.025和0.024）；其余比较均不再显著。未发生严重不良事件。Neu-BoNT-A 100 U与50 U相比未改善CD总体严重程度，但与更大的疼痛缓解和更好的心理社会功能相关，且不损害耐受性。这些次要结果在多重性校正后仍保持显著，但应在总体TWSTRS结果不显著的背景下进行解读，并需进一步确证。
**研究背景与目的**
颈肌张力障碍（cervical dystonia, CD）是成人最常见的局灶性肌张力障碍，以颈部肌肉不自主收缩导致异常头位、功能障碍和生活质量显著下降为主要特征。近年研究日益认识到CD是一种多维度疾病，疼痛、睡眠障碍、疲劳、焦虑和抑郁均对疾病总体负担有重要贡献。其中，疼痛尤为突出，影响大多数患者，且常被患者视为最致残的症状。尽管A型肉毒毒素（botulinum toxin type A, BoNT-A）是CD的一线标准治疗，可显著改善运动严重程度、残疾和疼痛，但治疗反应常不完全——异常头位改善后残留疼痛仍是常见挑战，提示运动改善与疼痛缓解并非总是平行发生。真实世界CD PROBE注册研究也表明，疼痛与较差的特异性生活质量、较低的治疗满意度、更大的残疾和受损的心理社会功能密切相关。因此，当代CD管理已转向以患者为中心的结果改善，而非仅关注姿势矫正和运动严重程度。
Neubotulinum toxin type A（Neu-BoNT-A）在泰国获批用于CD治疗，推荐总剂量为50 U，既往随机交叉试验已证实其疗效和安全性与abobotulinumtoxinA相当。然而，增加Neu-BoNT-A剂量能否提供额外的临床获益，特别是在疼痛方面，尚未经随机对照研究评估。由于疼痛常常是运动改善后最主要的残留负担，可能成为剂量优化的关键靶点，研究者开展了这项前瞻性、多中心、随机、双盲、两周期交叉试验，比较Neu-BoNT-A 50 U与100 U两种方案在成人CD中的疗效与安全性。研究假设为：增加总剂量将优先改善疼痛，同时维持可接受的安全性，而不一定在总体运动严重程度方面产生额外改善。次要目标是比较两种剂量方案在疾病特异性生活质量、一般健康相关生活质量、抑郁症状和治疗安全性方面的差异。
**技术方法**
本研究为研究者发起的试验，自泰国四家三级转诊医院（Rajavithi医院、Sunpasitthiprasong医院、Lampang医院和Suratthani医院）招募受试者。50例CD成人患者按1:1随机分配接受Neu-BoNT-A 100 U后50 U或50 U后100 U的序列，每个治疗周期12周。主要疗效评估为Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale（TWSTRS）从治疗前基线至第12周的变化，包括总分及严重程度、残疾和疼痛子量表。次要结局包括疾病特异性生活质量（Cervical Dystonia Impact Profile-58, CDIP-58）、一般健康相关生活质量（36-Item Short Form Health Survey, SF-36）、抑郁症状（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9和Center for Epidemiologic Studies Depression Scale, CES-D）及安全性。主要统计方法为交叉混合效应模型，以治疗、周期和随机序列为固定效应、受试者为随机效应；因受试者随机截距方差估计在边界，另采用广义估计方程（generalized estimating equation, GEE）进行敏感性分析，并进行了首周期only分析和Holm逐步多重性校正。
**研究结果**
**2.1 受试者特征**：2020年9月至2021年4月间，50例成人CD患者完成两个治疗周期。研究人群包括36例女性（72%）和14例男性（28%），平均年龄52.4±14.2岁，平均病程4.0±3.1年。侧倾型（laterocollis）为主要临床表型（66%），其次为混合型（20%）、前倾型（8%）和后倾型（6%）。所有受试者入组前均接受过规律肉毒毒素注射治疗。
**2.2 TWSTRS结果**：采用最终交叉混合效应模型分析基线至第12周TWSTRS变化。校正后100 U减50 U差值在TWSTRS总分（?1.76分；95% CI，?5.99至2.47；p = 0.414）、严重程度（+0.58分；95% CI，?3.05至4.21；p = 0.753）和残疾（?0.49分；95% CI，?2.12至1.14；p = 0.554）方面均未达显著。TWSTRS疼痛子量表则显示显著差异，校正后差值为?1.83分（95% CI，?2.93至?0.73；p = 0.0011）， favoring 100 U。GEE敏感性分析结果一致（差值?1.83分；95% CI，?3.04至?0.62；p = 0.003）。首周期only分析方向一致但精确度较低（?1.50分；95% CI，?3.18至0.17；p = 0.077）。
**2.3 疾病特异性生活质量**：CDIP-58总分在两种方案间无显著差异（p = 0.45）。头颈症状、疼痛不适、上肢活动、行走、烦恼和情绪各领域均无显著差异。睡眠领域呈100 U方案改善更多的趋势但未达显著（p = 0.06）。心理社会功能领域在100 U方案下改善显著更大（平均变化?1.6±0.7 vs. +2.2±0.8；名义p = 0.001），在Holm校正后仍保持显著（校正后p = 0.024）。
**2.4 一般健康相关生活质量**：SF-36总分及各领域（躯体功能、角色限制、活力、心理健康、社会功能、躯体疼痛和总体健康感知）在两种方案间均无显著差异（均p > 0.05）。
**2.5 抑郁症状**：CES-D（p = 0.19）和PHQ-9（p = 0.17）均未显示方案间显著差异，未观察到Neu-BoNT-A对抑郁症状严重程度的剂量依赖性效应。
**2.6 安全性**：两种方案均耐受良好，未报告常见的治疗相关不良事件或严重不良事件。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，将Neu-BoNT-A剂量从50 U增至100 U未改善CD总体严重程度，但更高剂量与TWSTRS疼痛子量表和CDIP-58心理社会功能的更大改善相关。疼痛结果在交叉混合效应模型和稳健GEE敏感性分析中均保持显著，且经Holm多重性校正后TWSTRS疼痛和CDIP-58心理社会功能仍显著。该选择性的镇痛信号与疼痛作为CD独立治疗靶点的认识一致——尽管BoNT-A可有效改善运动症状，治疗目标应超越姿势矫正，涵盖疼痛控制、功能恢复和患者报告结局。研究优势包括随机双盲交叉设计、多中心招募、标准化注射流程、相同总注射体积以维持盲态，以及临床医生评定与患者报告结局的联合使用。局限性包括样本量相对较小、次要结局统计功效有限、所有受试者既往有肉毒毒素暴露史可能限制对初治患者的推广性，以及无法完全排除残留的生物学携带效应。
结论：在这项多中心、随机、双盲交叉试验中，将Neu-BoNT-A剂量从50 U增至100 U未改善CD总体严重程度，但与更大的疼痛缓解和更好的疾病特异性心理社会功能相关，且未观察到严重不良事件增加。疼痛差异在最终治疗-周期-序列交叉模型和GEE敏感性分析中均保持显著，TWSTRS疼痛和CDIP-58心理社会功能在Holm校正后仍显著。这些结果不支持常规使用更高剂量，而是支持个体化的、以症状为导向的治疗策略——对于运动控制已满意但以持续疼痛为主要残留负担的患者，临床医生可考虑增加剂量。由于疼痛和心理社会功能为次要结局，且约1.8分的校正后疼痛差异尚未针对经过验证的疼痛特异性最小临床重要差异（MCID）确立临床重要性，仍需更大样本、以疼痛为预设主要终点的随机试验加以确证。
