东亚人群中口腔微生物组与过敏性鼻炎之间的双向孟德尔随机化分析

《Journal of Oral Microbiology》：Bidirectional Mendelian randomization between oral microbiota and allergic rhinitis in East Asian populations

　　

目的：探讨东亚人群中遗传预测的口腔微生物分类单元与过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）之间的双向因果关系。方法：研究人员使用东亚人群汇总水平全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据开展双向两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）分析。以逆方差加权（inverse-variance weighted，IVW）法为主要方法。对经IVW基础上错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后仍显著的分类单元，采用贝叶斯加权孟德尔随机化（Bayesian weighted Mendelian randomization，BWMR）评估稳健性。采用Cochran's Q检验、MR-Egger截距检验和MR-PRESSO评估异质性与水平多效性。结果：正向MR分析中，16个舌背和22个唾液微生物分类单元与AR风险相关。BWMR支持其中15个舌背和17个唾液分类单元，效应方向与IVW基本一致。代表性关联包括：遗传预测的唾液Campylobacter_A_mgs_1095丰度与AR风险呈正相关（OR=1.381），舌背Streptococcus_mgs_1057丰度与AR风险呈负相关（OR=0.767）。敏感性分析显示多数分类单元无显著异质性或水平多效性。结论：在东亚GWAS数据中，若干舌背和唾液微生物分类单元的遗传预测丰度与AR风险相关。这些发现需在更大独立队列和实验研究中验证。

研究背景与立项依据

过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是全球高发过敏性疾病，患病率达10%–30%，其发生涉及环境暴露、上皮屏障功能障碍与免疫失调。上气道黏膜微生物可能影响Ⅱ型炎症反应，已有观察性研究发现AR患者鼻腔与口腔菌群组成与健康人存在差异，但观察性关联无法区分菌群变化是AR的病因还是结果，且易受用药、口腔卫生、饮食、吸烟等因素混杂。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）以遗传变异为工具变量，可削弱环境混杂与反向因果偏倚。口腔含舌背、唾液等不同生态位，微生物功能具位点与分类单元特异性，因此有必要在东亚人群中对口腔微生物与AR开展双向因果推断。该研究发表于《Journal of Oral Microbiology》，首次针对口腔微生物组与AR进行双向两样本MR分析。

主要技术方法

研究人员采用东亚人群汇总水平GWAS数据：口腔微生物暴露来自CNGBdb项目CNP0001664，含20017人舌背309个微生物性状与1915人唾液285个微生物性状；AR结局来自EBI GWAS Catalogue（ebi-a-GCST90018572）。工具变量筛选放宽至P<1×10^?5，连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）clumping窗口10000 kb、r²<0.001，保留F>10的SNP。正向与反向均用逆方差加权（IVW）为主，辅以加权中位数、MR-Egger、简单/加权模式及贝叶斯加权MR（BWMR）；多重检验用Benjamini–Hochberg FDR（P_FDR<0.05）；敏感性分析含Cochran's Q、MR-Egger截距、MR-PRESSO、留一法、Steiger方向性、Radial IVW与SNP贡献图，全部于R 4.4.2用TwoSampleMR、MR-PRESSO、BWMR包完成。

研究结果

Mendelian randomisation results：IVW正向分析经FDR校正后，舌背16个、唾液22个分类单元与AR相关；BWMR一致支持舌背15个、唾液17个，合计32个位点特异性分类单元。代表性结果为唾液Campylobacter_A_mgs_1095丰度升高增加AR风险（OR=1.381），舌背Streptococcus_mgs_1057丰度升高降低风险（OR=0.767），效应方向IVW与BWMR一致。

Sensitivity analysis results：对32个共识分类单元，Cochran's Q均无显著异质性（P>0.05）；MR-Egger截距仅Neisseria sp000186165_mgs_3225（P=0.040）与Streptococcus sp000235485_mgs_302（P=0.042）见名义方向性多效性，其余P>0.05；MR-PRESSO全局无显著水平多效性；留一法未见单SNP驱动；Steiger检验在整体与SNP水平均支持从口腔微生物至AR的方向；Radial IVW与IVW一致且无离群工具。

Reverse Mendelian randomisation analysis：以AR为暴露、32个微生物性状为结局的反向MR未发现反向因果证据。

讨论与结论翻译

讨论指出，本研究在东亚人群双向MR中识别出32个位点特异性口腔微生物分类单元（舌背15、唾液17）经IVW与BWMR一致支持与AR风险相关，反向MR未提示AR遗传易感性反作用于这些菌群；结果降低混杂与反向因果干扰，支持特定口腔微生物性状对AR的定向影响。作者强调同一属内不同分类单元方向可相反（如舌背Streptococcus_mgs_1057负向、Streptococcus_mgs_1603正向；唾液中部分链球菌负向而Streptococcus_mgs_2111正向），且Prevotella在IVW显著但未被BWMR支持，故不能将整属判为促炎或有益，应作分类单元与位点特异性解读。局限包括口腔微生物GWAS样本量适中、工具阈值放宽致弱工具偏倚可能、遗传预测丰度反映终生宿主倾向而非短期干预效应、水平多效性未完全排除、东亚专属限制外推、汇总数据无法析非线性与协变量交互。结论原文意译：在东亚GWAS数据中，若干舌背与唾液微生物分类单元的遗传预测丰度与AR风险相关；这些发现需在更大独立队列与实验研究中验证。