《Agronomy》：Could Hepcidin Be a Phenotype-Related Biomarker in Patients with Stable Bronchiectasis?
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摘要翻译
铁调素（hepcidin）是铁稳态的中心调节因子，并对炎症、铁状态、低氧以及红细胞生成信号作出反应，然而循环中的铁调素在稳定期支气管扩张症中的特征尚未被充分阐明。研究人员对61例稳定期支气管扩张症患者与39例无支气管扩张症的对照组受试者进行了血清铁调
摘要翻译
铁调素（hepcidin）是铁稳态的中心调节因子，并对炎症、铁状态、低氧以及红细胞生成信号作出反应，然而循环中的铁调素在稳定期支气管扩张症中的特征尚未被充分阐明。研究人员对61例稳定期支气管扩张症患者与39例无支气管扩张症的对照组受试者进行了血清铁调素比较，并评估了其与贫血、铁代谢、全身性炎症、疾病严重程度及表型之间的关联。结果显示，支气管扩张症患者的铁调素水平较低（20.34 ± 7.85 vs. 28.34 ± 9.82 ng/mL；中位数，20.31 [15.07–25.35] vs. 25.03 [21.00–34.66] ng/mL；p < 0.001）。铁调素与贫血状态或血液学、铁代谢、红细胞生成或炎症指标均无显著相关性。探索性分析发现了表型差异（p = 0.002）；慢性阻塞性肺疾病–支气管扩张症（COPD–bronchiectasis）患者的铁调素水平最低（15.98 ± 6.52 ng/mL），相比之下，单纯支气管扩张症患者为21.57 ± 6.71 ng/mL，哮喘–支气管扩张症患者为24.81 ± 9.00 ng/mL。低铁调素水平可将支气管扩张症与对照组区分开来（AUC = 0.729；95% bootstrap CI：0.628–0.822）；≤20.85 ng/mL的截断值产生了59.0%的敏感度和79.5%的特异度。据研究人员所知，这是首个在稳定期支气管扩张症中观察到循环铁调素降低的人类病例对照证据。铁调素与全身性炎症或贫血/铁状态之间缺乏显著相关性，加之观察到表型差异，提示铁调素可能作为反映支气管扩张症生物学异质性（而常规标志物无法反映）的候选生物标志物。
论文解读：稳定期支气管扩张症中铁调素的表型相关性研究
一、研究背景与问题提出
支气管扩张症（bronchiectasis）是一组异质性慢性气道疾病，其核心病理特征为永久性支气管扩张，同时伴有黏液纤毛清除功能缺陷、反复感染以及以中性粒细胞为主的慢性气道炎症。在临床上重要的患者亚群中，这种病理循环可导致反复急性加重、显著发病率和进行性肺功能下降。虽然基于血液的生物标志物正日益被探索用于支持疾病分型，但尚无任何标志物被确立用于常规临床实践。
稳定期支气管扩张症可能伴有可测量的全身性炎症。近年来的研究表明，稳定期高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）及痰液炎症细胞因子水平可能与急性加重风险和疾病严重程度相关。与此同时，铁生物学在慢性气道疾病中的重要性日益受到重视。在炎症性和化脓性肺病（包括非囊性纤维化支气管扩张症）中已报道痰液微量金属水平升高，而营养免疫学综述强调，肺部金属处理失调在慢性呼吸系统疾病中是生物学上合理但研究尚不充分的通路。
铁调素（hepcidin）是全身铁稳态的主要调节因子。虽然主要在肝脏合成，但铁调素也在肺泡巨噬细胞和气道上皮细胞中表达。铁调素的肺生物学对宿主防御十分重要，因为在实验性慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，铁调素–膜铁转运蛋白（ferroportin）轴的破坏会损害肺泡巨噬细胞功能。重要的是，铁调素的调节不仅取决于炎症：白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）通过STAT3信号传导诱导铁调素，而低氧和红细胞生成刺激可能通过促红细胞生成素–红细胞生成素受体–BMP/SMAD轴抑制铁调素。
在不同呼吸系统疾病中，血清铁调素的模式具有异质性。一项研究报告了更严重或更低氧的COPD患者中铁调素水平较低，而另一项研究在稳定期和急性加重期COPD中发现了较高的铁调素水平和与炎症标志物的正相关。富含铁的肺泡巨噬细胞也与复发性感染性COPD急性加重相关。相较之下，最近一项特发性肺纤维化（IPF）研究报告了较高的铁调素水平，尽管缺乏与贫血或常规炎症指标的关联。这些看似不同的发现提示，在慢性肺病中铁调素的调节模式可能具有疾病特异性。
尽管在其他慢性呼吸系统疾病中有上述观察，稳定期支气管扩张症中的血清铁调素调节仍然鲜有表征。支气管扩张症是一个特别相关的研究场域，因为反复气道感染、慢性炎症、晚期疾病中的低氧血症，以及常见的合并症（如COPD和哮喘）可能通过不同且可能相反的途径影响铁调素。因此，尚不清楚支气管扩张症中血清铁调素水平的改变是反映疾病本身、常规决定因素（如全身性炎症、贫血和铁状态）、还是临床相关表型间的生物学异质性。为填补这一知识空白，本研究比较了稳定期支气管扩张症患者与健康对照者的血清铁调素水平，并检查了其与炎症、血液学、铁相关、临床及表型相关特征的关系。
二、研究设计与方法概述
本研究是一项单中心病例对照研究，于2025年3月至2026年2月在巴勒克埃西尔大学健康实践与研究医院胸部疾病科进行。研究纳入了61例根据欧洲呼吸学会（ERS）2025年成人支气管扩张症临床实践指南标准诊断的稳定期支气管扩张症患者，以及39例无支气管扩张症的对照组受试者。支气管扩张症患者的纳入标准为符合ERS指南诊断且临床稳定。排除标准包括既往三个月内急性加重、其他感染性疾病、风湿病、肝肾功能衰竭或可诱导全身性炎症的癌症。对照组由39例无支气管扩张症、哮喘或COPD的个体组成。合并症负担采用查尔森合并症指数（CCI）评估。
在探索性表型分析中，合并有符合GINA标准、经肺病学家确认的哮喘诊断的支气管扩张症患者被归入哮喘–支气管扩张症组，而根据GOLD标准诊断为COPD的患者被归入COPD–支气管扩张症组。无合并哮喘或COPD的患者被分类为单纯支气管扩张症。支气管扩张症病例还进一步分层为贫血和非贫血亚组。贫血定义为女性血红蛋白<12 g/dL或男性<13 g/dL。
实验室检测方面，所有参与者禁食过夜后采集血样进行全血细胞计数和血清分析。全血细胞计数在Beckman Coulter DxH 800平台上测量；不饱和铁结合力（UIBC）和血清铁使用Beckman Coulter AU680分析仪检测；铁蛋白、维生素B12和叶酸的定量使用Beckman Coulter UniCel DxI 600平台。血清C反应蛋白（CRP）在Siemens Healthineers BN II平台上测量；红细胞沉降率（ESR）使用Alaris ALS-100分析仪。总铁结合力（TIBC）为血清铁与UIBC之和；转铁蛋白饱和度（TSAT%）计算为100×血清铁/TIBC。血清促红细胞生成素（EPO）由Geli?im医学实验室采用Immulite 2000 XPi免疫分析平台测量。血清铁调素使用Elabscience商品化人铁调素ELISA试剂盒（货号E-EL-H6202）测定，检测范围为0.78–50 ng/mL，变异系数<10%，灵敏度为0.32 ng/mL。记录支气管扩张症患者的变量包括年龄、支气管扩张症严重程度指数（BSI）评分、FACED评分（F为第1秒用力呼气容积，A为年龄，C为铜绿假单胞菌慢性定植，E为放射学扩展程度，D为呼吸困难）、肺功能参数、改良医学研究委员会（mMRC）呼吸困难分级、选定合并症、痰培养数据、CRP、白细胞（WBC）计数、血红蛋白、铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、促红细胞生成素、白蛋白、纤维蛋白原和血清铁调素。
统计分析使用SPSS 25.0进行。正态分布连续变量以均数±标准差（SD）报告，非正态分布变量以中位数（Q1–Q3）报告。两组间正态分布数据采用独立样本t检验，非正态分布数据采用Mann–Whitney U检验。三组间正态分布连续数据采用单因素方差分析（ANOVA），方差齐性不能满足时使用Welch's t检验。铁调素与其他变量的关系通过Spearman相关系数检验。通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估血清铁调素区分支气管扩张症患者与对照组的能力，以约登指数（Youden index）最大的值作为最佳截断值，AUC的95%置信区间通过非参数自举法（2000次重复）生成。以血清铁调素为因变量的多变量线性回归分析以支气管扩张症状态为主要自变量，年龄和性别作为预设协变量；血红蛋白和CRP加入扩展的生物学知情敏感性模型，EPO进一步加入额外模型。表型间的铁调素差异采用协方差分析（调整年龄和性别），估计边际均值的两两比较采用Bonferroni法校正。
三、主要研究结果
表型比较与铁调素降低：患者组和对照组在年龄、女性比例和性别特异性贫血患病率方面具有可比性。支气管扩张症组的血清铁调素水平显著低于对照组（20.34 ± 7.85 vs. 28.34 ± 9.82 ng/mL；中位数，20.31 [15.07–25.35] vs. 25.03 [21.00–34.66] ng/mL；p < 0.001）。支气管扩张症组FEV1%预计值和FVC%预计值较低，而mMRC评分较高。在实验室比较中，血红蛋白、铁、UIBC、TSAT、铁蛋白、叶酸、维生素B12、纤维蛋白原或CCI无显著组间差异。
多变量回归：在调整年龄和性别后，支气管扩张症状态仍与较低血清铁调素水平相关（B = ?7.93 ng/mL；95% CI，?11.47至?4.39；p < 0.001）。进一步调整血红蛋白和CRP后系数基本不变（B = ?7.88 ng/mL；95% CI，?11.49至?4.27；p < 0.001），将EPO加入模型后关联仍具有统计学显著性（B = ?7.65 ng/mL；95% CI，?11.28至?4.02；p < 0.001）。
贫血亚组分析：根据血红蛋白定义（男性<13 g/dL，女性<12 g/dL），14例支气管扩张症患者为贫血，47例为非贫血。两组的铁调素和EPO水平无差异。贫血患者血清铁数值上较低，但差异未达统计学显著性。铁蛋白、UIBC、维生素B12和叶酸也无显著差异。
相关性分析：铁调素与血红蛋白、血清铁、TSAT、铁蛋白、叶酸或促红细胞生成素之间无显著相关性。铁调素与CRP、ESR、WBC、系统性免疫炎症指数（SII）、铁蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体或白蛋白之间也未检测到显著相关性。
表型分析：未经调整的血清铁调素水平在不同表型组间存在差异，COPD–支气管扩张症组最低（表5）。调整年龄和性别后，表型的整体效应仍具有统计学显著性（F(2, 56) = 5.03；p = 0.010；偏η2 = 0.152）。调整后估计边际均值为：单纯支气管扩张症组21.54 ng/mL（95% CI，18.71至24.38），哮喘–支气管扩张症组24.64 ng/mL（95% CI，20.49至28.78），COPD–支气管扩张症组16.15 ng/mL（95% CI，12.71至19.59）。未经调整的Tukey事后检验显示COPD–支气管扩张症组的铁调素显著低于单纯支气管扩张症组（平均差异?5.59 ng/mL；p = 0.026）和哮喘–支气管扩张症组（平均差异?8.83 ng/mL；p = 0.003），而单纯支气管扩张症与哮喘–支气管扩张症组差异不显著（p = 0.382）。Bonferroni校正后，仅哮喘–支气管扩张症与COPD–支气管扩张症组间差异仍显著（校正后平均差异8.49 ng/mL；校正后p = 0.011）。
严重程度与临床亚组：铁调素水平在BSI分组间存在差异，重度组显著高于中度组（Tukey p = 0.005）。FACED组间铁调素水平无差异，但既往一年至少住院一次的患者铁调素显著较高。铁调素不因铜绿假单胞菌培养阳性或既往至少一次急性加重史而不同。这些亚组分析被解释为探索性。
敏感性分析：仅以单纯支气管扩张症患者与对照比较，血清铁调素仍较低（21.57 ± 6.71 vs. 28.34 ± 9.82 ng/mL；平均差异?6.76 ng/mL；95% CI，?10.83至?2.70；Welch's t(63.997) = ?3.325；p = 0.001）。调整年龄和性别后关联仍显著（B = ?6.66 ng/mL；95% CI，?11.01至?2.32；p = 0.003）。
诊断性能：ROC分析显示低血清铁调素区分支气管扩张症与对照具有中等表现（AUC = 0.729，95% bootstrap CI 0.628–0.822）。约登最优截断值为≤20.85 ng/mL，此截断值的敏感度为59.0%，特异度为79.5%。
四、研究讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究据科研人员所知是首个在稳定期支气管扩张症患者与对照之间比较血清铁调素水平的真实世界病例对照研究。主要发现是支气管扩张症患者血清铁调素水平较低，且在调整年龄和性别后这种关联持续存在。额外调整血红蛋白、CRP和EPO后效应量基本不变。局限于单纯支气管扩张症患者与对照的敏感性分析中，该关联仍具有统计学显著性。研究表明，血清铁调素水平在支气管扩张症患者中显著降低，且这种降低不能直接由贫血、促红细胞生成素反应、常规铁代谢参数或所测量的全身性炎症标志物解释。在患者内部分析中，铁调素降低最显著的是合并COPD的支气管扩张症表型，支持铁调素作为反映支气管扩张症生物和表型异质性的独特候选血清生物标志物的潜力。
讨论进一步探讨了铁调素降低的机制解释。支气管扩张症的病理基础不仅限于支气管腔的永久性扩张，还伴有异常上皮修复、黏液纤毛结构破坏以及大小气道慢性炎症细胞浸润。研究表明，支气管扩张症气道中细胞数量的增加并不表示正常上皮功能的保留；相反，细胞增生可能与纤毛生成受损、黏液纤毛清除不足和功能分化缺失共存。因此，与“上皮扩张”相比，支气管扩张症更准确地被描述为增生但功能受损且分化不足的远端气道上皮。气道上皮改变可能与支气管扩张症中的局部铁调素生物学相关，但其与循环铁调素的关系尚待确立。
从机制模型的角度，支气管扩张症中的持续感染、中性粒细胞炎症、蛋白酶活性和反复上皮损伤可能促进增生但功能异常的上皮表型发展，以替代正常分化的纤毛和分泌上皮，从而减少局部铁调素抗菌肽（HAMP）表达或对适当刺激的铁调素反应。然而，由于循环铁调素主要由肝细胞产生，气道上皮中HAMP表达的减少虽然可能有间接贡献，但不太可能单独在数量上解释所观察到的血清铁调素浓度降低。上皮功能障碍可能反而代表肺重塑的伴随局部表现，而血清铁调素可能反映肝脏对相反全身信号的整合。IL-6信号在炎症期间上调肝脏HAMP表达，而低氧驱动的红细胞生成方向相反。在COPD–支气管扩张症表型中，间歇性或亚临床低氧、吸烟相关的红细胞生成驱动和全身铁需求增加可能特别相关。
研究中一个有趣的发现是重度BSI和既往住院亚组中铁调素看似不一致的升高。讨论认为这反映了竞争性炎症信号而非整体病例对照发现的逆转。由于既往住院是BSI的重要加权成分，这些观察部分重叠而非独立关联。需要住院的严重急性加重引发更强的全身炎症反应，IL-6和hsCRP升高持续至第30天；由于IL-6通过STAT3直接诱导肝细胞HAMP表达，复发性炎症激活可能部分抵消降低铁调素的影响，产生非线性模式。单次稳定期CRP测量可能无法捕捉这种间歇性暴露。
研究局限性包括单中心设置以及表型和贫血亚组内样本量较小，这可能限制了统计功效和探索性比较的确定性。此外，分析仅限于血清铁调素；痰液、支气管肺泡灌洗液或支气管活检标本中的铁调素，以及肺泡巨噬细胞膜铁转运蛋白均未评估。需要更大规模的多中心队列来证实当前的观察。
研究结论部分明确总结：支气管扩张症患者的血清铁调素水平显著低于无支气管扩张症的对照者。铁调素与贫血、铁代谢或全身性炎症参数之间缺乏显著关联，表明观察到的变化可能反映了支气管扩张症特异性的生物学过程，区别于这些机制。合并COPD的支气管扩张症中铁调素的显著降低，以及BSI组间的显著差异，支持铁调素作为支气管扩张症临床异质性潜在指标的作用。研究结果将血清铁调素确立为支气管扩张症生物学表征和表型分化的独特且有前景的候选生物标志物。
