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异维A酸是治疗中重度寻常痤疮的高效药物，但与广泛的眼科不良反应相关。虽然继发于睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）的干眼症是最常见的眼部并发症，但较不常见的表现包括夜盲症、角膜异常、视网膜改变、特发性颅内高压和视神
异维A酸是治疗中重度寻常痤疮的高效药物，但与广泛的眼科不良反应相关。虽然继发于睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）的干眼症是最常见的眼部并发症，但较不常见的表现包括夜盲症、角膜异常、视网膜改变、特发性颅内高压和视神经炎。现有证据表明，异维A酸诱导睑板腺的结构和功能改变，导致泪膜不稳定和蒸发过强型干眼症。尽管许多这些变化在治疗停止后似乎是可逆的，但部分患者可能经历持续症状。本综述作为关于系统性使用异维A酸相关的眼科不良反应的结构化叙述性综述进行。研究人员使用PubMed和Embase进行了文献检索，检索从建库至2026年6月1日发表的文章。夜盲症是归因于视杆光感受器功能障碍的公认不良反应，并且可能对需要最佳夜视的职业有重要影响。角膜重塑和眼表功能障碍在隐形眼镜佩戴者和考虑屈光及角膜手术（例如角膜移植）的患者中尤其相关。罕见但可能威胁视力的神经眼科并发症也有报道。处方异维A酸的临床医生应常规询问视觉症状，并对眼科转诊保持低阈值。早期识别和皮肤科医生、全科医生和眼科执业人员之间的协作管理对于最小化视力损害、促进眼部舒适和优化患者结局至关重要。本综述旨在提供异维A酸眼科不良反应的最新、临床聚焦的综合评述，强调病理生理机制、临床表现、支持可逆性的证据，以及对眼科医生、皮肤科医生和初级保健临床医师的实用建议。
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引言
异维A酸，也称为13-顺式维A酸（13-cis-retinoic acid），是皮肤科医生和全科医生（general practitioners, GPs）治疗寻常痤疮的常用药物。异维A酸诱导肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding蛋白-3, IGFBP3）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）的表达，以对皮脂腺细胞产生凋亡作用。虽然异维A酸主要用于中重度寻常痤疮，它也用于管理毛囊炎、某些类型的脱发、皮肤型狼疮、化脓性汗腺炎和酒渣鼻。尽管通常耐受性良好，异维A酸与涉及皮肤黏膜、肌肉骨骼、神经、精神以及眼系统的广泛不良反应相关。这些并发症可能对视觉功能、眼部舒适度和生活质量产生不利影响，并且在航空等特定职业中具有重职业影响。尽管对异维A酸相关眼毒性的认识不断提高，但现有文献大多由观察性研究和病例报告组成，关于几种眼科并发症的可逆性、病理生理机制和长期结局的研究结果不一致。现有综述主要集中于个别眼部表现或特定专业，对将当前证据整合到处方异维A酸的临床医生的实用建议中强调有限。本结构化叙述性综述旨在综合关于系统性异维A酸眼科不良反应的当前证据，包括潜在机制、临床表现、诊断方法、可逆性和管理策略。重点放在对眼科医生、皮肤科医生、全科医生和其他参与异维A酸治疗患者护理的医疗专业人员具有临床相关性的建议上。
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方法
本综述作为关于系统性使用异维A酸相关的眼科不良反应的结构化叙述性综述进行。使用PubMed和Embase进行了文献检索，检索从建库至2026年发表的文章。检索策略包括与异维A酸和眼科相关术语的组合。还手动筛选了相关文章的参考文献列表以识别其他出版物。考虑了报告系统性异维A酸相关眼科不良反应的原始研究文章、观察性研究、临床试验、病例系列、病例报告、综述文章和相关临床指南。排除了非英语出版的文章、仅涉及外用维A酸类药物的报告以及没有眼科结局的报告。该检索策略根据叙述性综述文章评估量表（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles, SANRA）框架制定。由Pan JT筛选数据库检索确定的标题和摘要的相关性。潜在相关文章随后根据预定义的纳入标准进行全文评估。如果研究报告了异维A酸眼科效应的临床、结构、功能、机制或管理相关证据，则纳入研究。如果文章与眼科结局无关、未提供相关临床或机制信息或是非英语出版物，则排除。鉴于综述的叙述性质，研究选择由单一 reviewer 执行，资格的不确定性通过作者间讨论解决，未进行正式的质量评估或偏倚风险分析。
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一般不良反应概况
异维A酸的不良反应广泛但通常可管理，使患者能够继续用药。最常见的不良反应是皮肤黏膜反应，其中唇炎和皮肤干燥最为频繁。其他皮肤病不良反应包括寻常痤疮短暂加重、光敏性、瘙痒和脱屑，占所有报告不良反应的65%。虽然这些效应通常可预测且剂量依赖，但异维A酸偶尔可诱发严重痤疮。异维A酸也具有致畸性，有先天性畸形报告，应在妊娠所有阶段避免。高脂血症和转氨酶升高是异维A酸不常见的实验室变化，可通过基线和后续检查监测。已有罕见报告视网膜oid骨质增生（即过度骨形成）和骨骺提前闭合，可能损害骨骼未成熟患者的纵向骨生长。异维A酸使用与胃肠道或精神效应的关联由于证据冲突仍不确定。
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眼科不良反应
虽然全科医生、皮肤科医生和美容医师可能了解常见的全身副作用，但异维A酸也与一系列眼科表现和副作用相关。眼部副作用可在治疗期间早期或晚期出现，并表现出剂量依赖特征。这些眼科不良反应从损害眼部舒适度和生活质量的症状（如干眼症）到罕见但可能威胁视力的并发症（包括特发性颅内高压、视神经炎和视网膜血管事件）不等。这些效应对于识别至关重要，因为它们可影响视觉功能以及眼部舒适度。执业医生应主动询问相关症状，并考虑在出现症状时早期转诊至眼科执业人员，以排除异维A酸治疗时的眼部副作用和并发症。
4.1 夜盲症
夜盲症描述在昏暗光照条件下因无法从明适应转换到暗适应而出现的视觉困难，明视觉基本不受影响。夜盲症源于维生素A缺乏，导致视杆介导的暗适应和夜视受损。研究表明，异维A酸相关夜盲症源于视杆光感受器功能障碍，得到电生理证据支持，因此被视为“确定”的副作用。推测机制包括干扰视网膜内源性维生素A加工、抑制视网膜色素上皮中的11-顺式-视黄醇脱氢酶，以及对视网膜视杆细胞的毒性作用。有人提出视网膜神经纤维层（retinal nerve fibre layer, RNFL）变薄是夜盲症的独立机制，而其他研究报告无显著关系。异维A酸使用相关的夜盲症似乎显示剂量依赖效应，较高剂量带来较高风险。报告的剂量-反应关系得到异维A酸对视网膜内维生素A代谢的药理作用的支持。通过破坏发色团循环和减缓视紫红质再生，较高的异维A酸暴露可能导致更严重的视杆介导暗适应损害，为剂量依赖性夜盲症提供机制基础。症状通常在报告病例中治疗开始后2周内出现。其效应通常在停止治疗后可逆，但可发生永久性暗适应丧失。因此，对服用异维A酸患者的警惕监测和早期发现对于最小化视力丧失很重要。异维A酸对视觉功能和神经精神表现的潜在效应在航空医学中特别受关注，因为最佳视觉和认知功能对飞行安全至关重要。特别是，异维A酸对夜视的影响及其可能的精神效应导致全球民用和军用航空当局要么禁止其使用，要么对接受异维A酸治疗的飞行员施加运行限制。值得注意的是，英国民航局（UK Civil Aviation Authority, CAA）禁止飞行员使用，并规定治疗停止2周后飞行员可获得医疗认证。美国联邦航空管理局（US Federal Aviation Administration, FAA）要求在开始异维A酸治疗后等待2周，之后飞行员可获得医疗认证，但仍限制为日间飞行。全球军用航空当局严格禁止军用飞行员使用异维A酸，因为视觉表现的细微损害可能危及军事航空作业中的运行安全。医疗从业者必须了解开始异维A酸治疗可能对某些职业的影响。
4.2 视网膜不良反应
关于异维A酸对RNFL和神经节细胞内丛状层（ganglion cell-inner plexiform layer, GCIPL）影响的现有证据不一致。虽然Yilmaz等观察到系统性异维A酸开始后3个月RNFL（特别是颞象限）和GCIPL显著变薄，但其他人在相似时间框架内未观察到RNFL或黄斑厚度显著变化，甚至在累积剂量120–150 mg/kg的系统性异维A酸治疗12个月后也是如此。Ucak等报告RNFL下颞象限选择性变薄；这一发现未被复制，且潜在病理生理解释未确定。这些研究受其较小样本量和结果不一致的限制。因此，证据不支持对异维A酸使用者进行常规视网膜结构监测。从电生理角度看，已有视杆和视锥光感受器功能障碍的报告，异常视网膜电图发现归因于异维A酸对正常视黄醇结合位点的竞争性抑制。其他罕见报告的视网膜病变可能导致永久性视力丧失，包括视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞和黄斑前出血。
4.3 干眼症
正常泪膜由黏水层和脂质层组成，睑板腺负责产生构成该脂质层的睑脂。干眼症（dry eye disease, DED）可由于泪膜缺陷——进一步分类为蒸发过强型或水液缺乏型、眼睑异常（包括瞬目率异常、睑缘异常和眼睑闭合）以及眼表异常。DED患者经历生活质量的负面影响。最常见的眼部副作用是继发于睑板腺功能障碍（MGD）和睑缘结膜炎的DED。在最大的药物相关眼部副作用报告汇编中，DED和睑缘结膜炎被认为是归因于异维A酸使用的“确定”眼表改变。在最早的异维A酸相关DED报告中，三分之一的患者在16周疗程后报告DED症状。已提出异维A酸患者DED的几种机制。据报道，异维A酸诱导FoxO信号传导，导致炎症介质上调以及睑板腺上皮细胞凋亡。随之而来的睑脂分泌减少和功能障碍破坏泪膜脂质层，导致蒸发过强型DED。最近，异维A酸诱导的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）信号通路破坏也涉及睑板腺分泌功能损害，促成MGD、泪膜不稳定和蒸发过强型DED。虽然其他研究提示睑缘结膜炎和角膜敏感性降低是DED症状的因素，但报告干眼症状的异维A酸患者 invariably 遭受某种程度的MGD。
4.3.1 对睑板腺的影响
睑板腺是改良的皮脂腺，位于眼睑睑板内并分泌至睑缘。它们与皮肤对应物的功能相似性和外胚层胚胎学起源可能构成其对异维A酸诱导功能障碍的易感性。它们最好由眼科执业人员使用睑板腺照相术评估，测量结构（即睑板腺缺失（meibomian gland loss, MGL）和睑缘异常评分（lid margin abnormality score, LAS））和功能（即睑脂可挤出性评分（meibum expressibility score, MES）、睑脂质量评分（meibum quality score, MQS））变化。早期报告显示异维A酸治疗期间睑板腺密度降低和萎缩，以及功能参数下降。这些报告未包括足够的治疗后随访以确定停止治疗后的可逆性。在一项前瞻性纵向研究中，Zakrzewska等证明异维A酸治疗期间MGL显著增加、腺体功能（MQS和MES）恶化以及眼部症状加重，停止治疗后1个月结构和功能参数部分恢复，尽管腺体缺失仍高于基线，提示治疗后某些可逆性。最近发现分泌功能（MES、MQS）恶化与治疗期间的腺体缺失相关，两者在停止治疗后均显示改善。类似地，LAS不仅在治疗期间增加并与MGL和MQS密切相关，而且在停止治疗后显著降低，意味着LAS可逆性。虽然大多数研究将睑板腺变化仅归因于异维A酸开始，但很少考虑既存皮肤病状况对睑板腺的影响。在治疗初治人群中，既存寻常痤疮患者的睑缘评分和睑板腺评分较高。类似地，治疗初治酒渣鼻患者也显示比对照组显著更严重的睑缘异常和MGL。因此，可以在开始异维A酸前提出早期眼科评估以识别MGD。罕见情况下，LAS可能持续至异维A酸停止后12个月。Moy等描述了三例异维A酸相关眼表疾病，尽管睑板腺照相术上睑板腺形态保留，但有显著干眼症状。然而，睑板腺照相术相对于治疗开始的时间未报告，且功能损害可能在较短随访期内先于可检测的结构变化。总体而言，长期结局证据有限，建议进一步的前瞻性队列研究。
4.3.2 对泪膜的影响
泪膜使用荧光素染色和泪膜破裂时间（tear film break-up time, TFBUT）评估，反映泪膜稳定性。水液泪液产生可通过Schirmer试验或酚红棉线试验以及泪膜储库的临床量化来评估。干眼症状负担可使用验证的患者报告结局指标测量，TFOS DEWS III指南推荐简化的眼表疾病指数-6（streamlined ocular surface disease index-6, OSDI-6）问卷（总分≥4提示DED）作为症状评估的标准化筛查工具。眼表健康的其他指标包括瞬目率和人工泪液使用。虽然寻常痤疮患者（尤其是结节囊肿性痤疮）表现出比健康对照更差的基线眼表参数（如TBUT和OSDI）和增加的干眼症状，并易患较差眼表，但大多数研究显示异维A酸治疗期间OSDI评分显著增加。干眼症状严重程度与睑板腺形态变化严重程度之间的关联尚不明确。Caglar等报告治疗期间OSDI评分增加和TFBUT降低，以及MGD分级与TFBUT显著相关。这些关联提示MGD是异维A酸DED的重要促成因素，并意味着OSDI是监测MGD进展的充分工具。然而，Duzgun等报告治疗期间OSDI评分和睑脂表达恶化。虽然睑板腺照相术评分与LAS和MES正相关，但未发现与其他眼表参数（包括TFBUT和Schirmer试验）相关。很少有研究进行停止后的体征和症状评估，因此停止异维A酸后眼表参数的可逆性不确定。Zakrzewska等观察到治疗3个月后和停止治疗1个月后OSDI评分显著增加，且停止治疗1个月后TFBUT比治疗期间显著缩短。因此，干眼症状和泪膜不稳定可能至少在停止异维A酸后暂时持续，尽管睑板腺变化逆转。已有停止异维A酸后干眼症状持续超过两年的两例报告，据报道发生在1%的患者中。通常，异维A酸似乎不影响水液产生，因为大多数研究报告Schirmer试验在异维A酸治疗前、治疗期间和治疗后无显著差异。因此，异维A酸合并DED的患者可能经历蒸发过强型DED而非水液缺乏型DED。
4.4 角膜异常
异维A酸治疗相关的角膜结构变化包括角膜厚度、角膜陡峭和基质重塑的改变。Ozyol等证明异维A酸治疗期间以基质增厚和上皮变薄为特征的角膜重塑，而Yuksel等报告中央角膜厚度减少。这些变化在停止治疗后似乎可逆。这些角膜效应在考虑屈光手术（如LASIK）的患者中具有特别临床相关性，因为异维A酸相关眼表功能障碍和角膜重塑可能不利地影响手术规划、角膜愈合和术后视觉结局。异维A酸对白内障手术生物测量的影响未知。
4.5 神经眼科不良反应
其他报告的副作用包括神经眼科表现。已报告与异维A酸使用相关的特发性颅内高压（idiopathic intracranial hypertension, IIH）病例。Fraunfelder等报告了179例与异维A酸使用相关的此类病例，药物暴露后平均诊断时间为2.3个月。然而，异维A酸使用者和一般人群中的发病率数据稀少，建议进行药物流行病学研究。患者通常表现为头痛、恶心和双侧视盘水肿（papilledema）。未治疗可导致永久性视野缺损。假设机制涉及异维A酸与维生素A的结构和代谢相似性，维生素A是IIH的已知原因。此外，与四环素类抗生素（IIH的另一个已确定风险因素）的伴随使用可能增强此风险，通常不建议同时给药。缺乏可靠的再激发数据排除了明确的因果关系。也有与异维A酸相关的球后视神经炎病例报告，表现为急性视力丧失，发现停止药物后可逆。这可能由于异维A酸改变动作电位传播和突触传递而非脱髓鞘。
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讨论
本综述强调了支持异维A酸不同眼科不良反应的证据强度差异。虽然一些并发症在多项临床研究中一致证明，但其他仍主要由孤立报告和小观察性研究支持。理解这些差异对于临床医生咨询患者和确定眼科转诊需求很重要。当前文献对眼表并发症最强，其中发现已在多个独立队列中使用客观临床测量和患者报告结局复制。相比之下，支持视网膜结构变化的证据不一致，而大多数神经眼科并发症来自病例报告和药物警戒数据。因此，各种眼部表现的确信水平差异很大，在解释现有证据时应认识到这些差异。几个方法学局限性可能解释研究间观察到的异质性。大多数研究涉及相对小的样本量、短随访期和异质结局测量，限制了研究间有意义的比较。累积异维A酸剂量、治疗持续时间、基线眼表状态、成像技术和眼科评估时间的差异进一步使解释复杂化。此外，许多研究未充分解释混杂因素，如既存痤疮或酒渣鼻相关MGD、隐形眼镜佩戴或合并用药，所有这些可能独立于异维A酸暴露影响眼部发现。本综述出现的一个重要观察是结构、功能和症状结局之间的脱节。客观解剖变化与症状严重程度不一致，而患者报告的症状可能在停止治疗后明显结构恢复后持续。这突出了异维A酸相关眼毒性的多因素性质，并提示依赖任何单一检查可能低估疾病负担。从临床角度，现有证据支持多学科方法，而非在所有出现眼部症状的患者中常规停止异维A酸。大多数眼部并发症可通过适当的眼科输入早期识别和管理，允许在临床适当时继续治疗。相反，出现急性视力丧失、新发夜盲症或提示颅内压升高的症状应促使紧急眼科评估，因为尽管罕见，但有永久性视力后遗症的可能。重要知识空白仍然存在。需要前瞻性纵向研究，在异维A酸治疗前、治疗期间和治疗后进行标准化眼科评估，以更好定义眼部不良反应的发生率、可逆性和长期结局。未来研究还应寻求识别患者水平风险因素，确定存在的剂量-反应关系，并确定靶向眼科筛查策略是否改善临床结局。总体而言，现有证据支持异维A酸与眼表毒性之间的明确关联，而证据较少见的后节和神经眼科并发症的证据相对有限。随着异维A酸继续被广泛处方，皮肤科医生、全科医生和眼科执业人员之间的协作将仍然是早期识别、适当管理和保护视觉功能的中心。
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皮肤科医生和全科医生的实践要点
异维A酸对夜视、睑板腺特征和眼表有明确且充分记录的影响，以及一些罕见可能威胁视力的并发症。因此，处方医生应保持警惕，并常规询问异维A酸患者是否经历视觉症状。时间关系和关联症状对区分夜盲症与DED引起的视力模糊很重要，因为视力模糊在异维A酸患者中常见报告。虽然夜盲症患者报告暗适应差，但DED患者也常报告眼表不适、异物感、流泪以及在大风和寒冷环境中症状恶化。与DED不同，有证据表明夜盲症的严重程度不仅剂量依赖，而且可能可逆。因此，任何夜盲主诉应认真对待，并需要紧急眼科转诊。此外，夜盲症严重程度在吸收不良状态或维生素A缺乏症中恶化，皮肤科医生和全科医生处于更好位置来连续监测此类患者的血清维生素A状态。由于干眼症状不一定与MGD严重程度相关，如果怀疑DED，应迅速转诊至眼科执业人员进行更全面的睑板腺特征评估（如睑板腺照相术）。然而，OSDI仍是监测疾病进展的有用工具。虽然没有治疗直接逆转睑板腺损害，但存在支持性管理选项。DED症状缓解的主要方法是人工泪液。根据TFOS DEWS III建议，有多种泪液替代制剂可用（如透明质酸钠），选择由潜在泪膜缺陷和患者因素指导。在严重MGD中，眼科医生可处方较高粘度的凝胶和软膏。最近，含脂质和全氟己基辛烷（perfluorohexyloctane, PFHO）的滴眼液在MGD管理中显示出通过改善泪膜稳定性发挥作用的潜力。此外，所有异维A酸合并MGD的患者应被教导睑缘卫生技术以改善睑脂分泌。当充分执行时，保持良好睑缘卫生可能逆转睑板腺缺失。由于寻常痤疮（异维A酸的主要适应症）和酒渣鼻患者易患MGD，可在开始异维A酸前进行干眼症状评估和早期眼科评估，以识别既存MGD。在合并酒渣鼻患者中，管理还应包括识别和避免个体触发因素，以及保守眼表措施，如长时间视觉任务时定期眨眼、环境调整、睑缘卫生和使用环绕式太阳镜以减少泪液蒸发和风暴露。已知既存干眼症状随异维A酸恶化。虽然异维A酸应避免或谨慎处方此类患者，但没有证据表明DED症状严重程度是剂量依赖的。因此，如果开始异维A酸，处方医生应继续遵守相关临床适应症的剂量指南。由于最近研究表明停止治疗后MGD可逆，皮肤科医生可能倾向于在患者开始发展DED时停止异维A酸。然而，该决定理想情况下应是眼科执业人员和处方医生基于DED临床严重程度的联合决定，而非基于治疗持续时间，因为OSDI评分也未显示持续时间依赖。处方异维A酸的医生应常规询问眼部和视觉症状，对出现显著或持续症状或有相关眼部风险因素的患者进行靶向眼科评估和共同管理。在开始异维A酸的患者中应寻求全面的既往眼病史和一般病史，因为这将显著影响管理。例如，应告知隐形眼镜使用者，他们可能在开始异维A酸后经历隐形眼镜耐受性降低。在开始异维A酸前还应询问所有患者的既往屈光手术史，并且应在屈光手术前后6个月避免异维A酸以防止角膜溃疡或感染。虽然大多数皮肤科医生非常了解DED和MGD作为副作用，甚至舒适地在必要时处方人工泪液，但许多人不询问也不知道既往屈光手术史的重要性。这些既往眼病史的方面很重要，因为许多使用异维A酸的患者年龄在18至30岁（即易患中重度寻常痤疮的人群），这与热衷隐形眼镜和屈光手术的人群重叠。
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未来展望
尽管对异维A酸相关眼科不良反应的认识不断提高，但在定义其发生率、剂量-反应关系、可逆性和长期结局方面仍存在重要空白。未来研究应优先考虑前瞻性纵向队列，纳入异维A酸治疗前、治疗期间和治疗后的标准化眼科评估，以区分治疗相关变化与既存眼表疾病。应特别注意识别患者水平风险因素，包括既存MGD、痤疮或酒渣鼻严重程度、隐形眼镜使用和营养或吸收不良状态。成像模式和功能结局测量的标准化也将改善研究间的可比性。需要进一步的机制研究以阐明异维A酸如何影响睑板腺生物学、视网膜光感受器功能和角膜重塑，以及生物标志物是否能识别眼毒性风险增加的患者。最后，评估基线眼科筛查和基于症状的监测策略有效性的前瞻性研究可帮助确定哪些患者最受益于常规眼科评估。这些数据将促进更个体化的风险分层和多学科管理，同时避免不必要地停止原本有效的治疗。
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结论
异维A酸仍然是皮肤科医生和全科医生武器库中宝贵的工具。鉴于充分记录的眼部副作用，建议与眼科提供者共同管理，以指导治疗的开始和停止。当接受异维A酸的患者出现新视觉症状时，临床医生应保持高度怀疑，包括夜盲症、视力模糊、视野障碍、复视或伴视觉症状的持续头痛。虽然夜盲症是公认的不良反应，特别是在吸收不良状态下，任何新视觉主诉都应促使正式眼科评估。MGD在轻度病例中可由处方医生充分管理，OSDI可用于随时间监测干眼症状负担。应在既存DED患者、有屈光手术史或希望开始异维A酸治疗的隐形眼镜使用者、经历不可耐受副作用希望停止治疗的患者以及停止异维A酸后持续干眼症状的患者中寻求眼科评估。
