综述：全球变化下普通豚草过敏：将入侵驱动的气传过敏原暴露与分子致敏及过敏性气道疾病联系起来

《Agronomy》：Common Ragweed Allergy Under Global Change Linking Invasion-Driven Aeroallergen Exposure with Molecular Sensitization and Allergic Airway Disease

　　

摘要
普通豚草（*Ambrosia artemisiifolia*）是连接全球变化、生物入侵、气传过敏原暴露和过敏性气道疾病的入侵植物的典型代表。然而，相关证据在入侵生物学、气传生物学、分子过敏学与呼吸病学之间仍呈现碎片化状态。通过区分植物分布、花粉丰度、分子过敏原剂量、致敏和气道疾病，本综述建立了一个整合的“入侵–暴露–疾病”逻辑框架，用以解读与豚草相关的健康风险。研究人员审视了气候变化、土地利用干扰、反复引入、快速适应和空气污染如何影响植物分布、开花物候、花粉产量、空气传播过敏原负荷及呼吸系统结局。重点关注Amb a 1作为真正豚草致敏的主要标志物、与蒿属及其他杂草花粉的交叉反应、携带过敏原的可吸入颗粒物，以及基于提取物的免疫球蛋白E（IgE）检测在诊断上的局限性。文献表明，欧洲的豚草致敏呈现显著的热点–梯度模式，而其他入侵地区的模式则更为异质且特征描述不完整。临床相关暴露不仅取决于花粉浓度，还取决于空气传播过敏原负荷、花粉过敏原效力、大气传输、可吸入颗粒物组分、气象条件和污染。豚草相关气道疾病由IgE依赖性2型免疫介导，并受上皮危险信号、氧化应激、蛋白酶活性和先天免疫途径放大。基于当前证据，研究人员提出，一个整合植物分布、花粉及空气传播过敏原暴露、分子致敏、症状、肺功能和哮喘结局的监测框架，可加强风险预测、来源归因、预防及普通豚草的入侵控制。

**3. 历史入侵、当前分布与预测的豚草范围扩张**
*Ambrosia artemisiifolia*原产于北美，已在欧洲、亚洲和澳大利亚多个地区成为广泛建立的入侵外来植物。其扩张遵循从北美原产地跨洲传播的历史路径。在澳大利亚，该物种自20世纪初就有记录，主要分布于东部（新南威尔士州和昆士兰州），而非全洲性入侵。全球分布不均且具有历史偶然性：欧洲最稳固的入侵廊道位于中欧和东欧，包括潘诺尼亚平原、巴尔干部分地区、北意大利、罗讷河谷等；亚洲和澳大利亚的模式更异质。未来范围扩张取决于气候适宜性与入侵过程的相互作用，欧洲预计向西北方向移动。人类活动通过污染种子、土壤、机械和基础设施网络运输种子，同时创造开放微生境，促进了沿农业和交通网络的廊道式扩张。一旦建立，高繁殖力和持久种子库可维持局部源种群，长距离花粉传输可将暴露扩展到植物分布区之外。

**4. 豚草与气传过敏原暴露相关性状的快速适应**
快速适应的健康相关后果在于改变花粉产生的时间和强度。反复引入和基因混合维持了遗传变异，温度和光周期影响开花时间，升高的二氧化碳（CO₂）可增加生殖分配（包括雄花产量）。成功建立取决于萌发和早期生长，而持久种子库支持干扰后的补充。生殖成熟是关键发育转变，开花起始和持续时间直接影响花粉源活动的时间窗口。

*4.1. 反复引入维持适应性变异*
多次引入产生了混合的入侵种群并保持了大量遗传变异。多生境实验表明，建立所需的种子输入因环境而异，干扰降低了生物抗性。高繁殖力（每株约1500–3000粒种子）、持久种子库和长距离花粉传播可解耦局部植物控制与下风向暴露。长期埋藏实验显示，长期入侵的耕地来源种子在十年后仍保持高活力，而荒地来源下降更显著，形成了补充的持久时间尾。

*4.2. 开花物候的快速进化改变花粉源时间*
原产地观察到的纬度梯度在引入后数十年内于欧洲和澳大利亚重现，表明强气候选择作用于丰富的现有变异和混合产生的重组，而非等待新突变。拷贝数变异也有贡献。受选择基因组区域富集调控生长、防御、逆境响应、物候和环境耐受性的基因。功能上，入侵种群可调整生殖时间以适应局部气候。遗传作图和转录组研究支持开花物候的可进化性。控制环境实验中，入侵种群比原产地对照提前约30天开花，但后续雄花成熟阶段持续时间基本不变。因此，适应可显著提前生殖起始，但不一定等量延长大气花粉季节。

*4.3. 适应性性状向气传过敏原暴露的定量转化*
植物大小是花粉产量最清晰的定量联系。法国自然种群中，每株季节性花粉产量约0.1–30亿粒，与干生物量（r2=0.84）和体积（r2=0.73）强相关，关系为log₁₀(花粉粒数) = 7.22 + 1.12 log₁₀(干生物量)。生物量相差两倍对应花粉产量约2.17倍差异，但不应视为普适转换。温度实验显示热条件可改变大小并将雄花开花提前约4–5周。物候变化是一回事，约一个月的生殖时间差异不意味着花粉季节延长。米兰1995–2022年气传数据预测温度驱动下花粉季节延长约6.5–7.8天。环境胁迫还可改变花粉产量和成分：CO₂从350增至700 μL L^?1使群体花粉产量增加61%；600 μmol mol^?1 CO₂下产生的花粉Amb a 1含量约为370 μmol mol^?1下的1.6倍，但总蛋白无增加。大陆尺度上，Hamaoui-Laguel等预测2050年欧洲平均空气豚草花粉浓度约为当前4倍（不确定性范围约2–12倍），其中约三分之一归因于持续种子扩散，三分之二反映气候和土地利用效应。最后，米兰队列中空气花粉浓度预测结膜、鼻和支气管症状严重程度，与症状等级相关的浓度中位数分别为1.33、3.33、14.5和50.67粒/m³。目前尚无研究在同一源种群系统中连接适应性基因型、生殖表型、空气花粉和Amb a 1暴露及纵向呼吸结局。

**5. 气候改变的开花、空气花粉暴露和过敏原递送**
*5.1. 气传生物学监测和暴露指标*
标准气传生物学监测（Hirst型体积法，EN 16868:2019）是豚草暴露评估的基石。然而，临床相关暴露可能不仅由花粉浓度决定，因为大气过程可改变过敏原释放、粒径分布。花粉破裂可释放含过敏原物质，氧化和硝化化学可修饰Amb a 1抗原性。暴露被视为分层系统：(i)标准花粉浓度；(ii)可吸入过敏原携带组分（包括亚花粉颗粒SPPs和细颗粒物相关过敏原）；(iii)分子水平空气传播过敏原负荷（如Amb a 1浓度和花粉过敏原效力PAP）。布拉迪斯拉发研究中，同步测量花粉和Amb a 1（酶联免疫吸附试验ELISA），相对湿度与过敏原水平负相关，一氧化碳（CO）和二氧化硫（SO₂）为相关污染物信号。EPOCHAL研究显示非线性花粉暴露–症状关系，无明确无症状阈值，约40–80粒/m³以上症状增加减弱，近期暴露（尤其是前几小时）强烈影响严重程度。欧洲高花粉区域包括大潘诺尼亚平原、波河平原和罗讷河谷。长距离传输可在无本地种群地区产生临床相关事件。

*5.2. 气候和大气驱动因素对生长、物候、花粉产量和过敏原潜力的影响*
控制环境研究显示，豚草具有宽温度耐受性，温度可改变生长、开花和花粉过敏原性。CO₂升高增加生殖输出和花粉产量，并可能增加主要临床过敏原含量而不改变总蛋白；高CO₂下产生的花粉诱导更强的过敏性肺部炎症。NO₂通过蛋白质硝基化增强过敏原性。臭氧改变转录组但不一致地增加总Amb a 1蛋白。降雨操作实验表明，对减少降雨的适应性响应存在种群×环境互作。多时间序列中，干旱和日照与较高季节花粉积分相关，8月干旱与较高Amb a 1季节积分和花粉过敏原效力相关。

*5.3. 未来空气暴露情景和建模不确定性*
预测到2050年欧洲空气豚草花粉浓度可能增加约四倍，但不确定性大，且对种子扩散假设敏感。物种分布模型显示欧洲适宜条件北扩和东扩，北美东部可能北扩但南部收缩。欧洲致敏人数可能从约3300万增加到2041–2060年的约7700万。高海拔地区可能经历来自遥远来源的极端短期花粉负荷。豚草花粉可传播超过1000公里。未来威胁应视为一个系统问题，其中临床相关暴露是完整花粉、亚花粉颗粒、污染物和过敏原携带细颗粒物的大气混合物，其生物活性随CO₂、温度、干旱和污染而变化。

**6. 豚草致敏、分子过敏原、交叉反应和临床相关性**
*6.1. 区域致敏模式和临床负担*
欧洲估计约1600万人对豚草致敏，但分布不均：低暴露区低于5%，匈牙利等热点超过20%。潘诺尼亚平原、波河谷、罗讷河谷和巴尔干部分地区负担最高。欧洲约1350万人有临床相关豚草过敏，年经济成本约74亿欧元。未来预测欧洲致敏人数可能从3300万增至7700万（2041–2060）。斯洛伐克城乡区域花粉和过敏原水平相似。瑞士全国成人队列中7.9%有物种特异性IgE，但仅1.3%为单一敏化，82%同时敏化蒿属花粉。安卡拉实例显示长距离传输可影响暴露。北美NHANES III调查显示美国普通人群致敏率26.2%，加拿大约15.3%。澳大利亚新南威尔士州北部河流地区记录到花粉季节（3月初至5月初），峰值483粒/m³，皮肤点刺阳性率34%。亚洲模式异质：韩国8.7%，日本儿童可超30%。中国自1935年首次检测以来已报道超20个省，过敏人群中致敏率约3.7%–14.8%，但常与蒿属共敏化，交叉反应性碳水化合物决定簇（CCDs）使解释复杂。南非开普敦8.2%，瓦尔三角10.3%。

*6.2. 分子过敏原、交叉反应和临床归因*
Amb a 1是主要来源相关标志物，>90%过敏患者有IgE反应。其他组分包括Amb a 6、Amb a 8、Amb a 9、Amb a 10、Amb a 11（半胱氨酸蛋白酶）、Amb a 4和Amb a 12。重组Amb a 1.01可用于分子检测。提取物IgE可能在profilins、polcalcins、CCDs或蒿属组分占优势时高估来源特异性致敏。豚草过敏原库可分为五类：I类来源相关主要过敏原（Amb a 1、Amb a 11）；II类情境依赖性蛋白过敏原（Amb a 4、Amb a 6、Amb a 8、Amb a 9、Amb a 10等）；III类聚糖相关IgE结合；IV类环境调节的花粉效力；V类暴露物理形式（SPPs等）。当前五类结构尚未在独立队列中验证。

**7. 豚草诱导的气道炎症机制**
*7.1. 共享的2型效应通路：来自人类豚草激发实验的直接证据*
节段性豚草激发增加了特应性患者支气管肺泡灌洗液中IL-13转录本和分泌。一项6名轻度哮喘患者研究中，豚草激发使支气管肺泡IL-5增至984 ± 588 pg mL^?1（对照部位2.8 ± 0.2 pg mL^?1），IL-5与嗜酸性粒细胞募集（r=0.90）和嗜酸性粒细胞衍生神经毒素释放（r=0.89）强相关。19名豚草过敏哮喘患者中，特异性IgE、IgA和IgG在支气管肺泡灌洗液中可检测到，并与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白相关。最佳确立的通路是IgE介导的I型超敏反应。上皮警报素（IL-25、IL-33、TSLP）位于该反应上游。生物制剂（抗IgE、抗IL-5/IL-5R、抗IL-4Rα、抗TSLP）的临床有效性支持中心2型通路的重要性。

*7.2. 暴露界面的上皮和先天放大机制*
豚草花粉水合后可释放携带过敏原蛋白和功能性还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]氧化酶的可吸入亚花粉颗粒（SPPs），激活人单核细胞来源树突状细胞。花粉来源NAD(P)H氧化酶快速产生活性氧，促进氧化应激和中性粒细胞募集，放大抗原驱动炎症。去除氧化酶活性可减轻气道炎症、减少含黏蛋白上皮细胞和抗原特异性IgE。Toll样受体4（TLR4）及其共受体髓样分化蛋白2（MD-2）参与豚草诱导的炎症信号，MD-2耗竭减少人支气管上皮细胞CXCL8分泌。Amb a 11是木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶过敏原，其成熟蛋白水解活性形式诱导更强的气道炎症和2型反应。

*7.3. 花粉来源辅因子和环境调节*
腺苷提供直接证据：全花粉提取物（而非纯化Amb a 1或低分子量组分）诱导完整炎症表型，包括肺部炎症细胞浸润、2型相关细胞因子特征和肺功能损害。酶促去除花粉来源腺苷可减弱炎症。人中性粒细胞和嗜酸性粒细胞仅在有腺苷时向受刺激支气管上皮细胞上清液迁移。花粉相关脂质介质可影响树突状细胞编程、粒细胞活性和2型极化。环境条件可在吸入前改变上游过程：臭氧暴露增加NAD(P)H氧化酶活性而不增加Amb a 1表达；高CO₂下生长的豚草花粉诱导更严重的过敏性肺部炎症。天然Amb a 1异构体在免疫原性和致敏性上不同。

*7.4. 与桦树和草花粉的比较：共享和豚草特征性机制*
所有三类花粉共享IgE依赖性2型效应通路。分子诊断显示桦树Bet v 1、梯牧草Phl p 1、豚草Amb a 1为代表。Amb a 11是第二主要过敏原，具有临床相关IgE反应性。150名患者队列中68.7%对Amb a 11敏化，与更严重哮喘症状相关（OR 4.71, 95% CI 1.81–12.21）。在相同渗透冲击条件下，豚草SPPs保留了对Amb a 1的强IgE抑制活性（81.2%），草SPPs对Phl p 1抑制38.3%，桦树SPPs不抑制Bet v 1特异性IgE。NAD(P)H氧化酶活性在物种间存在差异（豚草 > 草 > 桦树）。这些机制并非豚草独有，但在该花粉系统中特征明确。证据强度不等：IgE–FcεRI/2型效应轴在人类疾病中支持最强；氧化、TLR4/MD-2、蛋白酶、腺苷等主要来自细胞系、离体观察或实验模型。这些机制最合理地被解释为顺序和趋同网络。

**8. 局限性和未解问题**
证据直接性不均：过敏原特异性IgE/2型轴有人类激发和临床证据，而氧化、TLR4/MD-2、蛋白酶、代谢和神经免疫通路的定量贡献主要依赖实验系统。暴露评估不完整：标准花粉监测不能解析空气Amb a 1、花粉过敏原效力、可吸入组分、大气处理或室内外差异。分子致敏谱尚未与纵向临床结局常规关联。地理复制很重要，因为不同暴露历史的地区可能不同。

**9. 结论**
普通豚草风险由生态、大气、分子和宿主过程的链条产生，而非仅由植物存在或花粉浓度决定。未来扩散取决于反复引入、繁殖体压力、干扰生境、适应性遗传变异和持久种子库的相互作用。临床相关暴露不仅取决于花粉丰度，还取决于花粉季节时间、传输、Amb a 1存在、过敏原水平、粒径组分、气象和污染。分子过敏原谱系对区分真正豚草致敏和交叉反应IgE至关重要。Amb a 1是真正致敏的主要标志物，Amb a 11、防御素样过敏原、泛过敏原和碳水化合物相关IgE信号需情境化解释。豚草相关气道疾病反映IgE依赖性2型免疫与上皮危险信号、氧化应激、蛋白酶活性、先天免疫激活和环境修饰的过敏原递送的相互作用。实际意义包括将豚草作为“入侵–暴露–疾病”系统进行监测和管理，连接植物分布、物候、花粉计数、空气过敏原水平、分子致敏谱、症状、肺功能、哮喘结局和控制干预。