《Diagnostics》：Nailfold Capillaroscopy Patterns Are Associated with Impairment of DLCO in Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis: Insights of a Pulmonary-Vascular Interplay
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背景/目的：关于一氧化碳弥散容量（DLCO）与甲襞电视毛细血管镜（NVC）模式之间关联的数据在极早期系统性硬化症（SSc；VEDOSS）中较为稀少。本研究旨在检测VEDOSS患者中DLCO/单次呼吸（SB）%预计值降低（以80%为临界值）与正常值之间的差异。方
背景/目的：关于一氧化碳弥散容量（DLCO）与甲襞电视毛细血管镜（NVC）模式之间关联的数据在极早期系统性硬化症（SSc；VEDOSS）中较为稀少。本研究旨在检测VEDOSS患者中DLCO/单次呼吸（SB）%预计值降低（以80%为临界值）与正常值之间的差异。方法：对65例VEDOSS患者进行了一项横断面研究，这些患者因符合2021年标准而入组，但不符合2013年ACR/EULAR标准。肺功能检查和NVC评估于2026年1月至3月进行。采用单变量检验进行组间分析。分别采用Logistic回归模型和线性回归模型来识别DLCO/SB<80%的预测因素和DLCO/SB%值。p值<0.05被认为具有统计学显著性。结果：42例（64.6%）患者DLCO/SB%正常，23例（35.4%）患者DLCO/SB%降低。仅ANA阳性的患者在DLCO正常组中更为普遍（p=0.026），而SSc特异性自身抗体在DLCO<80%组中更为常见（p=0.028），胃肠道症状也是如此（p=0.039）。晚期模式仅在DLCO<80%组中被识别（p=0.013），而具有晚期NVC异常（即活动期/晚期模式）的患者报告了较低的DLCO/SB%值。Logistic回归模型证实活动期/晚期模式在预测DLCO降低方面存在显著性趋势，而在线性回归分析中，活动期/晚期模式与DLCO/SB%值的单位增加呈负相关（标准化β=?0.38，p=0.008）。结论：在VEDOSS中，DLCO/SB降低（<80%）与NVC上的活动期/晚期模式相关。
**研究背景与问题**
系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种罕见的结缔组织病（connective tissue disease, CTD），其临床表型高度异质，可从惰性终身病程到快速进展形式不等。在缺乏明显皮肤纤维化、毛细血管扩张、钙质沉着或主要器官受累的情况下，确定疾病轨迹和建立正确诊断颇具挑战性。在疾病早期，SSc发病机制的标志是远端血管病变，临床上表现为雷诺现象（Raynaud's Phenomenon, RP），此外还包括梭形手指、指尖溃疡等特征。甲襞电视毛细血管镜（nailfold videocapillaroscopy, NVC）是一种标准化、动态的工具，可检测毛细血管床的结构改变，并按Cutolo分类法分为早期、活动期和晚期三种硬化症相关模式。
极早期系统性硬化症（Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis, VEDOSS）初步标准于2011年首次提出并已得到验证，其入组标准为RP，同时伴梭形手指和抗核抗体（antinuclear antibodies, ANA）的共存或联合存在。在VEDOSS阶段，由于临床线索稀缺，SSc特异性自身抗体（抗着丝点抗体[anti-centromere, ACA]和抗DNA拓扑异构酶I抗体[anti-Scl70]）的检测以及NVC异常是仅有的几种能帮助医生识别五年进展风险患者的工具。然而，VEDOSS项目在风险分析中未应用硬化症特异性模式分类，而是将任何巨毛细血管和/或任何程度的毛细血管丢失定义为NVC"异常"。
在SSc中，晚期NVC模式（以进行性毛细血管丢失和无血管区为特征）已被证实与肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）和间质性肺病（interstitial lung disease, ILD）的存在及严重程度相关，而诊断时一氧化碳弥散容量（diffusing lung capacity for carbon monoxide, DLCO）降低是肺部炎症性、纤维化和血管性改变的公认预测因子。既往证据表明，DLCO/单次呼吸（single-breath, SB）低于70%预计值是VEDOSS患者进展的额外危险因素，但在这一人群中，肺功能与NVC检测到的微循环改变之间的关系尚未被探讨。此外，EUSTAR提出的既定进展危险因素仅关注NVC任何异常的二分法有无，而未考虑VEDOSS患者是否能表现Cutolo分类中的特定NVC模式。因此，本研究旨在通过比较DLCO/SB%正常（≥80%预计值）与降低（<80%）的VEDOSS患者，探讨毛细血管镜检查差异和模式分布，并识别该人群中DLCO/SB%降低的预测因素。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项单中心横断面观察性研究，纳入了意大利米兰Legnano医院硬皮病单元定期随访的65例VEDOSS患者。入组标准包括年龄≥18岁、符合2021年VEDOSS诊断验证标准、以及在入组期间可获得肺功能检查和NVC评估。排除标准包括已确诊的SSc、符合其他CTD分类标准、SSc特异性抗体以外的CTD特异性自身抗体阳性、以及与SSc无关的并发肺部疾病。研究比较了DLCO/SB%正常组（N=42）与降低组（N=23）的临床特征、自身抗体谱、肺功能参数和NVC模式。主要发现如下：（1）DLCO降低组患者VEDOSS病程>10年和RP病程>10年的比例更高；（2）仅ANA阳性在DLCO正常组中更普遍，而SSc特异性抗体和胃肠道症状在DLCO降低组中更常见；（3）晚期NVC模式仅在DLCO<80%组中被观察到；（4）活动期/晚期NVC模式患者在DLCO/SB%值上显著低于早期/非特异性模式患者；（5）多变量线性回归模型证实活动期/晚期NVC模式与DLCO/SB%预计值降低独立相关（标准化β=?0.38，p=0.008）。
该研究的重要意义在于首次在VEDOSS人群中证明了特定NVC模式（特别是活动期/晚期模式）与肺弥散功能受损之间的关联，提示微血管结构破坏与肺部早期气体交换恶化并行发生，为理解SSc早期的肺-血管相互作用提供了新的见解。研究结果支持在VEDOSS阶段使用NVC模式分层（而非仅二分法有无异常）来识别需要更密切心肺评估和随访的高风险患者，这一策略可能有助于更早识别有进展风险的患者，尽管仍需前瞻性纵向研究来验证这种分层能否转化为临床意义上的获益。该论文发表在《Diagnostics》期刊。
**主要关键技术方法**
本研究采用以下关键技术方法：（1）横断面观察性研究设计，于2026年1月至3月在意大利米兰Legnano医院ASST Ovest Milanese硬皮病单元纳入65例VEDOSS患者；（2）肺功能检查（pulmonary function tests, PFTs），采用体积描记法（MasterScreen Body, Jaeger Medical GmbH, H?chberg, Bavaria, Germany）进行肺容积测量，采用单次呼吸技术测定一氧化碳弥散量，依据美国胸科学会（American Thoracic Society, ATS）指南执行，检测指标包括DLCO/SB%预计值、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）及FVC/DLCO比值；（3）甲襞电视毛细血管镜（NVC）评估，由经验丰富的风湿病学家在200×放大倍数下，于恒温环境静息20分钟后进行，依据Cutolo标准分类为早期、活动期、晚期及非特异性模式；（4）ILD和PAH排除策略，利用既往胸部影像学报告（HRCT或X线）排除ILD，使用DETECT算法评估PAH可能性并记录超声心动图参数（TAPSE、sPAP）；（5）统计学方法，包括Shapiro-Wilk正态性检验、独立t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验和Fisher精确检验进行组间比较，以及二元Logistic回归和多元线性回归模型识别DLCO降低的独立预测因素。
**研究结果**
**3.1 全队列主要特征**
研究人员共招募了65例稳定性VEDOSS患者，女性占绝对优势（61/65, 93.8%），入组平均年龄58.2±15.3岁，平均BMI为23.4±6.3 kg/m2。VEDOSS和RP的中位病程分别为9年和13年。40%的患者仅ANA阳性，29.2% ANA阴性，30.8%携带SSc特异性自身抗体（ACA、Scl70）。NVC检查显示硬化症模式占92.3%，其中早期模式最常见（56.9%），其次为活动期（29.2%）和晚期（6.2%）。全队列中位DLCO/SB%预计值为85%，42例（64.6%）患者DLCO/SB%正常，23例（35.4%）DLCO<80%。仅2例患者FVC%预计值<80%。40例患者接受了胸部HRCT检查，未发现ILD征象，其余患者行胸部X线亦无ILD疑点。
**3.2 DLCO正常组与降低组的比较分析**
两组在性别分布、入组年龄、RP发病年龄、VEDOSS诊断年龄方面无显著差异，但DLCO降低组中VEDOSS病程>10年（p=0.022）和RP病程>10年（p=0.039）的患者比例更高。DLCO正常组更常仅ANA阳性（p=0.026），而DLCO降低组更常携带SSc特异性抗体（p=0.028）并报告胃肠道症状（p=0.039）。NVC方面，DLCO降低组全部表现为硬化症模式，而DLCO正常组中80.9%为硬化症模式、19.1%为非硬化症模式（p=0.043）。晚期模式仅在DLCO<80%组中被观察到（p=0.013），早期和活动期模式在两组间分布无显著差异。两组FVC值无显著差异（p=0.67），但DLCO降低组的FVC/DLCO比值更高。
**3.3 按NVC发现比较PFT结果**
研究人员将队列分为早期模式/非特异性NVC异常组（N=42）与活动期/晚期模式组（N=23），两组间FVC无显著差异。活动期/晚期模式组的DLCO/SB%值显著低于早期/非特异性组（78.9±12.3% vs. 86.5±13.2%，p=0.025），但在经肺泡容积校正后，DLCO/AV值两组间相似。FVC/DLCO比值在活动期/晚期模式组有较高的趋势（1.4±0.4 vs. 1.2±0.3，p=0.086）。
**3.4 多变量分析**
整体多元线性回归模型具有统计学显著性（F(4,45)=3.066，p=0.026），可解释DLCO/SB%预计值21.4%的方差。在校正年龄、BMI和SSc特异性抗体后，活动期/晚期NVC模式与较低的DLCO/SB%预计值独立相关（标准化β=?0.38，95% CI ?17.95至?2.79，p=0.008）。在Logistic回归分析中，SSc特异性自身抗体与DLCO<80%的结局无显著关联（校正OR=1.87，p=0.266），而活动期/晚期NVC模式显示出较高的OR值2.72，但仅呈显著性趋势（95% CI: 0.92–8.03，p=0.071）。
**讨论部分总结**
本研究作为一项横断面研究，在单中心VEDOSS队列中探讨了微血管损伤与肺功能（以DLCO衡量）之间的相互作用。研究发现活动期和晚期NVC模式与较低的DLCO/SB%值相关，晚期模式仅在DLCO降低组中被检测到，多变量模型证实了DLCO/SB%值与活动期/晚期模式之间的负性线性关联，而在以80%为临界值的二元Logistic回归中仅观察到关联趋势。DLCO反映气体通过肺泡-毛细血管界面的弥散过程，其降低可能与SSc发病机制中广泛微血管病变相关，亦可由肺泡-毛细血管膜增厚、肺血管重塑和毛细血管表面积减少导致通气-灌注失衡所致。本研究中DLCO降低（35.4%）与FVC降低（仅2例）之间的显著差异提示即使在无可检测的ILD或PAH的情况下，也可能存在早期肺血管损伤。活动期/晚期模式与DLCO降低的关联支持结构微血管损伤与肺气体交换早期恶化平行的概念。Logistic回归缺乏统计学显著性的原因可能归因于样本量小和晚期模式患者数量有限（仅分布于DLCO降低组），而线性回归中DLCO作为连续变量的分析避免了二分法导致的预测信息损失。胃肠道症状在DLCO降低组中更高的患病率与EUSTAR组的既往证据一致。研究人员承认本研究的局限性包括横断面设计无法推断因果、样本量相对较小、亚临床影像改变可能被遗漏、以及伊洛前列素的高使用率可能对结果产生潜在影响。
**研究结论翻译**
从临床角度来看，我们的研究结果突显了NVC模式分层在VEDOSS患者风险评估中的潜在实用性。活动期/晚期NVC模式与DLCO/SB降低的组合可能识别出需要更密切心肺评估和更严格随访的患者，例如，与具有惰性呼吸和毛细血管镜特征的患者相比，这些患者可能需要更频繁的超声心动图或HRCT评估。这种方法可能有助于更早识别有较高进展风险的患者，尽管仍需前瞻性纵向研究来确定这种分层是否能转化为具有临床意义的获益。
