《Diagnostics》：Raising the Bar in Crohn’s Disease: Is Transmural Healing Achievable?
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背景：克罗恩病（Crohn's disease, CD）的治疗范式已逐渐从症状控制转向以改善疾病病程为目标的客观治疗靶点。尽管内镜下黏膜愈合（mucosal healing, MH）目前被视为主要治疗目标，但在以透壁性肠道受累为特征的疾病中，内镜下黏膜愈合可能
背景：克罗恩病（Crohn's disease, CD）的治疗范式已逐渐从症状控制转向以改善疾病病程为目标的客观治疗靶点。尽管内镜下黏膜愈合（mucosal healing, MH）目前被视为主要治疗目标，但在以透壁性肠道受累为特征的疾病中，内镜下黏膜愈合可能无法充分反映残余炎症。因此，通过横断面影像学检查评估的透壁愈合（transmural healing, TH）已成为潜在的全层疾病控制标志。方法：进行了一项全面的文献回顾，以识别评估CD中TH定义、评估、预后意义及可实现性的研究。纳入原始研究、随机对照试验、系统综述、共识声明和国际指南。结果：越来越多的证据表明，与单独MH相比，TH与更优的长期结局相关，包括较低的住院、手术、治疗升级、疾病复发和肠道损伤进展风险。然而，在不同影像学方式中，TH的定义仍存在显著异质性，肠道超声和磁共振小肠造影是评估TH的主要工具。现有数据表明，在接受先进治疗的患者中，相当比例的患者可实现TH，尤其是在疾病早期开始治疗时，尽管其比率因治疗类别、疾病特征和所采用定义的不同而有很大差异。新兴技术可能进一步完善透壁疾病活动的评估。结论：TH代表一个有前景的治疗靶点，可能比单独的黏膜终点更好地捕捉CD炎症的全部负担。未来的努力应集中于统一影像学标准，并确定以TH为靶点的治疗是否能转化为有意义的疾病修饰和改善长期结局。
3. 超越黏膜愈合：透壁愈合的理论基础
CD是一种透壁性炎症疾病，即使内镜下表现缓解，肠壁深层仍可能存在持续炎症。内镜仅能评估腔面，无法全面反映肠壁炎症负担，这导致单独以MH为靶点可能低估残余疾病活动及进展风险。多项研究显示，达到TH的患者长期结局优于仅达到MH者。Castiglione等的前瞻性队列研究纳入218例接受抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗2年的CD患者，以肠壁厚度（bowel wall thickness, BWT）≤3 mm定义TH，发现TH实现率为31.2%，且达到TH的患者无激素临床缓解率最高（95.6%），住院率（8.8%）和手术率（0%）均显著低于仅MH或无愈合组。Fernandes等的队列研究也证实，达到TH的患者住院率（3%）、治疗升级率（15.2%）和手术率（0%）均极低。Oh等将392例接受抗TNF治疗的患者分为内镜愈合、影像学愈合、深愈合（二者兼备）或无愈合，结果显示深愈合者预后最佳，单独内镜或影像学愈合者发生主要不良结局的风险显著增高。Buisson等发现MRI定义的肠壁愈合可独立预测持续无激素缓解（OR 4.42）并显著降低手术风险（HR 0.16）。Lafeuille等的配对研究进一步显示，MRI愈合或完全TH较单独MH更能降低肠道损伤进展风险（HR分别为0.09和0.05）。Revés等的多中心研究亦证实TH与降低肠道损伤进展（aHR 0.28）、手术（aHR 0.21）和治疗升级（aHR 0.35）相关。这些证据表明，TH作为反映全层炎症消退的指标，可能比黏膜终点更接近真正的疾病修饰。当前国际指南如STRIDE-II和ECCO-ESGAR-ESP-IBUS虽认可横断面影像的监测价值，但仍将临床缓解、生物标志物正常化和内镜愈合列为主要目标，TH被视为需进一步验证的研究性终点，尚未正式纳入治疗算法。
4. 当前透壁愈合的定义与评估
TH目前仍缺乏普遍接受的定义，不同影像学方法采用的参数和阈值存在明显异质性。在肠道超声（intestinal ultrasound, IUS）方面，其无创、低成本、床旁可及且适合重复监测的特点使其在评估TH中具有独特优势。IUS定义TH的核心参数是BWT正常化（通常≤3 mm），并需同时满足多普勒信号（color Doppler signal, CDS）消失、肠壁分层（bowel wall stratification, BWS）恢复以及炎性脂肪等肠外表现消退。多数现代研究要求所有参数全部正常化，而部分改善则被称为透壁反应。已有IBUS-SAS、BUSS、SUS-CD等评分系统用于标准化超声评估。磁共振小肠造影（magnetic resonance enterography, MRE）可全面评估肠壁及肠外病变，尤其适用于近端小肠或肥胖、肠气干扰超声检查的情况。MRE定义TH同样以BWT≤3 mm为核心，但水肿、强化、扩散受限和穿透并发症等标准并不一致。MaRIA、sMaRIA和PICMI等MRI活动指数及专用C-score被用于量化炎症，并提供了TH与长期预后相关性的强有力证据。计算机断层小肠造影（computed tomography enterography, CTE）曾用于评估TH，但因电离辐射暴露，现多用于特定场景，纵向监测首选IUS或MRE。新兴技术方面，对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）可评估肠壁血流灌注，弹性成像可无创测量肠壁纤维化程度，影像组学和人工智能（artificial intelligence, AI）则有望通过提取细微图像特征提高TH预测和评估的可重复性，但目前这些技术仍处于研究阶段。
5. 当前治疗能否实现透壁愈合
5.1. 不同生物制剂和小分子药物的证据
抗TNF药物（英夫利西单抗IFX和阿达木单抗ADA）的证据最充分。Castiglione等报告抗TNF治疗2年IUS定义的TH率约31.2%；Calabrese等的前瞻性多中心研究显示IFX治疗12个月TH率为37%、ADA为26.8%，且基线BWT越厚、病程越长则TH概率越低。维多珠单抗（vedolizumab, VDZ）方面，VERSIFY试验显示MRE定义的放射学愈合（MaRIA<7）在26周和52周分别达21.9%和38.1%，真实世界研究中VDZ一年TH率约27%~32%。乌司奴单抗（ustekinumab, UST）的TH率相对较低，Miranda等报告52周TH率为20%，STARDUST超声亚研究显示48周TH率为24.1%。选择性白细胞介素-23（IL-23）抑制剂瑞莎珠单抗（risankizumab, RISA）的TH率约10%~20%，但可观察到早期透壁反应，如治疗后4周反应率即达27.3%。乌帕替尼（upadacitinib, UPA）作为JAK1抑制剂，小样本研究显示12周透壁反应率可达73%，TH率约28.8%，但多为难治性人群。总体而言，不同药物类别TH率差异较大，抗TNF和UPA可能较其他药物更快促进肠壁正常化，但跨研究比较需谨慎，因为定义、人群和影像方式均不相同。
5.2. 影响透壁愈合实现的因素
多项研究识别出与TH实现相关的预测因素。早期干预是最重要的预测因子之一，Revés等发现病程12个月内启动生物治疗可使TH几率增加3倍以上。基线BWT增厚会降低TH实现率（OR 0.58~0.70），提示已有肠壁结构损伤限制了可逆性。狭窄表型与TH失败密切相关，Maconi等报告非响应者中85%存在狭窄。此外，低抗TNF药物谷浓度与持续肠壁炎症相关，提示治疗药物监测可能有助于优化深层愈合。既往生物制剂暴露也会影响TH，例如RISA治疗中未用过UST的患者放射学缓解率显著更高。早期IUS反应可预测远期结局，STARDUST研究中第4周无超声反应者73%无法达到第48周内镜反应。病变部位亦可能影响TH，结肠病变较回肠病变更容易实现透壁反应。综合来看，病程短、炎症为主、非狭窄表型、基线BWT低、药物暴露充分且早期起效的患者更可能实现TH。
6. 讨论
TH已成为CD治疗领域最具前景的概念之一，但其进入常规实践仍面临重大障碍，最主要的是缺乏统一标准。不同研究的TH率变异极大，一项系统综述显示TH率介于14.7%~42.7%。目前正在进行的TRENCH-1研究旨在开发客观、可重复的MRE定义，ECCO和IBUS等国际学会也在推动IUS的标准化。纤维化是难以实现TH的重要原因，即使炎症受控，已形成的纤维性狭窄仍可阻止肠壁完全修复。因此，透壁反应作为中间目标可能更现实，且结局随愈合深度呈梯度改善。IUS因可重复、无创，适合在治疗靶点策略中动态监测逐级愈合过程。未来结合AI和影像组学可能提高评估的客观性。同时，CD的深缓解可能发展为包括临床、生化、黏膜和透壁愈合的多维定义。仍需随机对照试验验证以TH为靶点的治疗策略能否真正改善长期结局及具备成本效益。
7. 结论
TH反映了从症状控制向客观疾病修饰的转变，但其尚不能成为正式治疗目标，原因在于影像学定义缺乏标准化、不同影像技术评估异质性大，且缺乏针对TH指导治疗的前瞻性随机试验。未来应聚焦于统一TH定义和影像方案，验证与长期结局相关的可靠阈值，并确定影像复查的最佳时机。同时，需要随机对照研究证明靶向TH的策略能比单纯内镜目标提供额外的长期获益，并评估其卫生经济学效能。随着标准化进程推进，TH有望从研究性影像终点转化为经过验证的治疗靶点，助力实现CD的持久疾病修饰。
