综述：中枢神经系统疾病中的免疫原性细胞死亡：从实验到临床

《Ageing Research Reviews》：Immunogenic cell death in CNS diseases: From bench to bedside

　　

## 摘要

中枢神经系统（CNS）具有独特的免疫记忆编程系统，其中免疫原性细胞死亡（ICD）充当关键的信号枢纽。从全身性代谢功能障碍到局部蛋白聚集和离子稳态失衡的一系列损伤，均可在神经元、胶质细胞和驻留免疫细胞中引发ICD。该过程协调着来自不同亚细胞区室的损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。这些DAMPs协同启动天然训练免疫（TI），其特征为深刻的代谢-表观遗传重编程，以及穿越血脑屏障的抗原特异性适应性免疫反应。这些通路共同构成了中枢免疫监视的完整网络。至关重要的是，这种ICD驱动的免疫编程根据病理背景表现出显著的功能二元性。在非肿瘤性疾病如神经损伤和神经退行性疾病中，不受控制的ICD信号可建立病理性训练免疫记忆，驱动慢性神经炎症和组织损伤的自我维持循环。相反，在胶质瘤等恶性肿瘤的微环境中，ICD诱导的适应性免疫反应常被强大的免疫抑制机制所颠覆，最终导致肿瘤免疫逃逸。本综述解析了ICD介导的免疫记忆在中枢神经系统肿瘤与非肿瘤疾病中的差异性调控机制。我们旨在阐明支配这一免疫程序从有益的代偿状态向病理性有害表型转变的分子开关。通过探索新兴治疗策略，包括精确靶向ICD通路的基因编辑、纳米材料和生物活性植物化学物，我们为理解中枢免疫稳态和合理设计精确免疫疗法提供了理论框架。

## 引言

中枢神经系统的免疫特征正逐渐从历史上被视为"免疫孤岛"的静态认知，转变为一种能够诱导和维持免疫记忆的动态微环境，这表明CNS不仅是病理事件的被动接受者，还 harbors一个内在的中枢免疫记忆编程系统，能够通过精确的分子程序主动将组织损伤或应激信号转化为持久的免疫印记（Ochando等, 2023）。这一中枢免疫记忆编程系统的建立可能涉及免疫原性细胞死亡（ICD）、训练免疫（TI）和适应性免疫反应之间的动态偶联（Jentho和Weis, 2021, Kim和Lee, 2025, Kroemer等, 2022, Li等, 2022）。经典定义为一种调节性细胞死亡（RCD），ICD通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）及其被模式识别受体（PRRs）识别而引发抗原特异性适应性免疫。虽然DAMPs水平升高提示具有免疫刺激潜力，但确切的ICD需要在体内证明存在免疫激活（Boaru等, 2026）。扩展的机制见解随后将这一概念从经典参数扩展至涵盖多样的免疫原性RCD模式，其中特定的凋亡、坏死性、炎性坏死和铁死亡通路在特定条件下可表现出免疫原性特征（Choi等, 2023, Deng等, 2024）。有趣的是，ICD可能代表一个重要的早期事件，通过将外源因素（如病原体感染）或内源应激源（如缺血和缺氧）引发的短暂病理刺激转化为以DAMPs主动释放为特征的持久免疫印记，从而功能性地重编程驻留或浸润的免疫细胞（Grotewold和Albin, 2024, Maida等, 2024, Zhu等, 2021）。在生理条件下，DAMPs被严格隔离在特定的细胞内区室中，包括内质网（ER）中的钙网蛋白（CRT）、细胞核中的高迁移率族蛋白B1（HMGB1），以及线粒体基质中的线粒体DNA（mtDNA）和三磷酸腺苷（ATP）。然而，在病理应激和程序性细胞死亡期间，这些分子通过特定的通透化途径释放到细胞质或细胞外空间。作为核心分子语言，它们随后通过CNS程序化途径向免疫系统发出信号，驱动免疫功能的再编程（Ma等, 2024）。由于这一过程发生在动态演变的生物景观中，衰老会逐渐损害CNS维持细胞稳态和协调有效损伤反应的能力，同时促进慢性低度炎症和免疫失调。这些与年龄相关的改变持续重新校准危险感知阈值并重新定向免疫再编程的轨迹，使得即使是短暂的病理损伤也日益容易稳定为持久的免疫印记。从这一视角来看，缺血性卒中后的急性损伤反应、神经退行性疾病的渐进性发展以及恶性胶质瘤的深刻免疫抑制微环境代表了共享免疫编程轴在不同病理背景下塑造的不同功能状态。

新兴证据表明，持续性炎症信号传导是TI的主要驱动因素（Sun等, 2026），而ICD通过DAMPs释放和随之建立的促炎微环境，可能为TI诱导提供机制基础。进一步的证据表明，DAMPs可与局部PRRs结合，从而持续激活以代谢-表观遗传轴为中心的空间时间动态重编程过程，进而驱动TI的建立（Kim等, 2025）。该过程始于代谢流快速转变，其中累积的代谢底物促进染色质可及性并上调以促炎细胞因子为中心的免疫基因表达，最终使细胞能够对外部刺激做出快速反应（Zhang和Liesz, 2026）。鉴于这种代谢修饰难以长期维持，细胞随后经历深刻的表观遗传固化，通过整合包括DNA去甲基化、染色质三维结构重塑和长非编码RNA转录在内的多维机制，将短暂代谢信号转化为稳定的遗传印记，确保即使代谢稳态恢复后，天然免疫细胞仍能维持增强的反应效率（Fanucchi等, 2019; M. Liu等, 2026）。然而，这种训练机制意味着若缺乏适度的反馈调节，可能异常转变为病理因素。最近的调查揭示，如脓毒症等强烈的全身性炎症可使细胞进入免疫耐受状态，使其慢性功能低下和不应答，从而阻碍组织修复（Kim等, 2025），而在神经退行性微环境中，该过程引发小胶质细胞的持续毒性激活。这些活化的细胞不仅持续释放炎症介质，还招募CD8+ T细胞来实施神经元突触基因的表观遗传沉默，构成了认知功能障碍进行性恶化的关键驱动因素（Shammas等, 2025）。进一步的调查显示，ICD的效果远超出局部微环境重塑的范围，其核心效力在于强力驱动中枢神经系统与外周之间深刻互作，建立跨越血脑屏障（BBB）的适应性免疫环路。当应激诱导的外周炎症风暴和侵袭性囊泡协同破坏BBB完整性时，ICD释放的DAMPs启动一个完整循环，其中抗原呈递细胞（APCs）渗入大脑捕获抗原，归巢至淋巴结激活T细胞，并引导它们回流进入CNS。这一跨屏障抗原呈递环路不仅代表了打破免疫耐受、将免疫冷肿瘤重塑为热表型的关键步骤，还构成了自身免疫疾病中异常抗原编程驱动的持续神经组织损伤的病理核心（Abreu等, 2025; Y. Wang等, 2024）。

总之，中枢免疫记忆编程在CNS疾病谱系中表现出显著的功能极性偏离：在卒中或神经退行性疾病中，不受控制的类似训练免疫的反应常触发慢性炎症的自我维持反馈环路，导致累积性组织损伤；而在胶质母细胞瘤（GBM）等恶性肿瘤中，适应性免疫诱导不足或微环境抑制直接促进肿瘤抗原的免疫逃逸。因此，本文旨在全面解析ICD介导的免疫记忆编程在CNS肿瘤性和非肿瘤性疾病中的发散性病理机制，从而为CNS免疫稳态调控提供新见解，并为多种CNS疾病的精确免疫干预策略奠定理论基础。

## 章节摘要

### ICD概述

ICD由Kroemer及其同事于2005年首次提出，源于多柔比星诱导的肿瘤细胞凋亡可引发保护性抗肿瘤免疫反应的开创性观察。这一发现从根本上挑战了长期存在的"凋亡在免疫学上沉默"的观点，并建立了将调节性细胞死亡（RCD）与抗肿瘤免疫联系起来的新概念框架（Casares等, 2005）。在2006年至2010年间，ICD研究进入机制解析阶段：研究发现...

### ICD介导的中枢神经系统免疫记忆编程

近年来，大脑是免疫学孤立部位的这一传统观点已被修正。CNS现已被认为是一个高度组织化、多层次、位于边界的免疫枢纽，处于紧密调控的"免疫特权"状态（Smyth和Kipnis, 2025）。这种状态并非源于免疫活动的生理性缺失，而是由解剖屏障、细胞功能和本地微环境共同塑造的。血脑屏障和血脑脊液屏障...

### ICD在中枢神经系统疾病中的作用

CNS疾病在临床和病理基础上可大致分为两类：以胶质母细胞瘤（GBM）和弥漫性内在脑干胶质瘤（DIPG）为代表的恶性疾病，以及以帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、卒中、癫痫和多发性硬化（MS）为代表的非肿瘤性疾病。尽管病理结局不同，两类疾病均由细胞死亡与免疫微环境之间的失调互作所驱动。

### 跨疾病ICD比较：相似性与差异性

基于对CNS肿瘤和非肿瘤疾病中ICD的研究，可以勾勒出一个统一的跨疾病免疫病理框架。在分子启动水平上，ROS累积诱导的ERS及随之而来的UPR代表驱动ICD的核心上游事件，通过PERK-eIF2α-ATF4-C/EBP同源蛋白（CHOP）和IRE1α-TRAF2-ASK1-JNK通路的协同激活得以实现，这些通路使细胞面临氧化应激（García-Cáceres等; Xin...

### 靶向ICD治疗中枢神经系统疾病的干预

鉴于ICD在CNS疾病发病和进展中的关键作用，靶向该过程代表了一个有前景的治疗方向。识别相关治疗靶点并开发相应策略尤为紧迫。本节重点关注近期关键进展，包括重编程CNS疾病的免疫微环境、抑制DAMPs形成或释放、促进DAMPs清除或降解以及阻断DAMPs结合...

## 结论

本综述聚焦于ICD介导的中枢免疫记忆编程，其核心在于主动释放DAMPs，同步激活天然免疫和适应性免疫。一方面，DAMPs通过HMGB1-TLR-MyD88-NF-κB（Jing等, 2020, Mehta等, 2017, Zhao等, 2021）、mtDNA-cGAS-STING和ATP-P2X7R-NLRP3（Saller等, 2025）等途径放大炎症级联。另一方面，DAMPs启动Akt-mTOR-HIF-1α驱动的代谢-表观遗传轴，驱动...

## 缩写

| 缩写 | 全称 |
|------|------|
| AAV9 | 腺相关病毒9 |
| Aβ | β-淀粉样蛋白 |
| AD | 阿尔茨海默病 |
| AG | 白芷素 |
| Akt | 蛋白激酶B |
| APCs | 抗原呈递细胞 |
| ASK1 | 凋亡信号调节激酶1 |
| ATF4 | 激活转录因子4 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| α-syn | α-突触核蛋白 |
| BBB | 血脑屏障 |
| BCG | 卡介苗 |
| CD80/86 | 分化簇80/86 |
| cGAS | 环鸟苷酸-腺苷酸合成酶 |
| CHOP | C/EBP同源蛋白 |
| CNS | 中枢神经系统 |
| CRISPR | 成簇规律间隔短回文重复序列 |

## 作者贡献

魏轩、梅志刚和张文理构思并监督了研究工作并修改了稿件。李鹏飞和周子琳起草并修改了稿件。青永志进行了参考文献收集和分析。所有作者阅读并批准了最终稿件。

## 数据可用性

本文章所述研究未使用任何数据。

## 未引用参考文献

（Chen等, 2023, Li等, 2023, Li等, 2023, Li等, 2024, Li等, 2024, Liu等, 2025, Wang等, 2024, Wang等, 2025, Wei等, 2023, Yang等, 2020, Yang等, 2025）

## 资金

国家自然科学基金（编号：82174167），湖南省自然科学基金（编号：2023JJ30464, 2025JJ90001），湖南省芙蓉学者计划（2024），国家中医药管理局青年岐黄学者支持项目（2022），湖南中医药大学研究生科研创新项目（编号：2024CX102），大学生创新创业训练计划项目

## 利益冲突声明

作者声明不存在已知的、可能影响本文所述工作的相互竞争的财务利益或个人关系。

## 致谢

我们感谢Figdraw（https://www.figdraw.com/）提供图表的原始素材。

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李鹏飞 | 周子琳 | 青永志 | 魏轩 | 梅志刚 | 张文理
中国中医科学院，湖南中医药大学，中国湖南长沙410208