《Genes》：Activating Transcription Factor 3 in Pain: A Molecular Regulator and Emerging Biomarker
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疼痛是一个复杂的过程，涉及损伤或炎症后外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）细胞中动态的转录变化。在应激诱导的转录因子中，激活转录因子3（ATF3）已成为神经元损伤最可靠的分子标志物之一，尤其是在背根神经节（DRG）的感觉神经元中。尽管ATF3在实验性
疼痛是一个复杂的过程，涉及损伤或炎症后外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）细胞中动态的转录变化。在应激诱导的转录因子中，激活转录因子3（ATF3）已成为神经元损伤最可靠的分子标志物之一，尤其是在背根神经节（DRG）的感觉神经元中。尽管ATF3在实验性疼痛模型中被广泛用作轴突损伤的指标，但其在疼痛起始、维持和消退中的功能贡献仍知之甚少。最近的转录组学和功能研究表明，ATF3不仅反映神经元应激，还协调涉及轴突再生、神经免疫通讯、离子通道重塑和伤害感受器可塑性的基因表达程序。此外，已在非神经元细胞群体（包括施万细胞和卫星胶质细胞）中鉴定出ATF3表达，表明其在周围神经修复和神经炎症中具有更广泛的作用。尽管实验证据日益增多，但相关文献仍较为分散，且关于ATF3主要促进适应性再生还是直接促成适应不良性疼痛信号，尚未达成共识。本综述旨在基于转录组学和分子分析、神经病理性、炎症性和癌症相关疼痛的实验模型，以及对其在疼痛相关神经元可塑性中作用的新兴机制性见解，对目前对疼痛中ATF3生物学的理解进行全面而批判性的概述。本综述探讨了ATF3表达的调控、其下游转录靶标、其与炎症信号通路的相互作用，以及其作为治疗靶点的潜在价值。通过整合现有证据并强调现有知识空白，本综述旨在阐明ATF3在疼痛病理生理学中的多方面作用。
1. Introduction
疼痛是全球最常见和最具致残性的健康问题之一，其从急性向慢性的转化是一个由外周和中枢敏化驱动的动态生物学过程，涉及PNS和CNS中广泛的基因表达变化。应激反应转录因子在此过程中占据关键位置，其中ATF3因在神经损伤后快速且强烈地诱导表达，已成为最稳健的神经元应激分子标志物之一。然而，其究竟主要促进适应性再生还是直接参与适应不良性疼痛信号传导，目前尚无定论。本综述旨在整合现有证据，系统阐述ATF3的分子调控、下游靶标及其在疼痛病理生理中的多方面作用。
2. ATF3: Biology and Regulation
2.1. Molecular Biology of ATF3
ATF3属于ATF/CREB家族的碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，其基因位于人类染色体1q32.3，编码约22 kDa的181个氨基酸蛋白。其蛋白结构包含N端 intrinsically disordered 调控区域和高度保守的C端bZIP结构域。N端区域能够募集共激活因子（如p300）或辅阻遏物（如组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2），决定了ATF3作为转录激活子或抑制子的功能性双重角色。C端碱性DNA结合域可特异性识别靶基因启动子中的cAMP反应元件（CRE）及相关ATF/AP-1共有基序，而亮氨酸拉链结构域则介导蛋白二聚化。ATF3同源二聚体通常抑制转录，而与c-Jun、ATF2等形成异源二聚体后则能激活基因表达。
2.2. Regulation of ATF3 Expression
ATF3表达的调控涉及多层次机制。其启动子包含多个应激反应顺式元件，是综合应激反应（ISR）的重要靶点：应激激酶（PERK、GCN2、PKR、HRI）磷酸化eIF2α进而选择性翻译ATF4，后者直接激活ATF3转录。未折叠蛋白反应（UPR）的PERK-eIF2α-ATF4轴也是ER应激下ATF3诱导的主要机制。此外，MAPK信号通路（JNK、p38、ERK）激活的转录因子（如c-Jun、ATF2）以及NF-κB信号均能结合至ATF3启动子。DNA损伤、代谢应激等同样可诱导ATF3。在转录后和翻译后水平，microRNA（如miR-27a-3p、miR-494）、RNA结合蛋白（如HuR）调控其mRNA稳定性，而磷酸化、乙酰化和泛素化等修饰则决定其蛋白活性、定位和半衰期。
3. ATF3 in Pain: From Injury Marker to Functional Regulator
3.1. ATF3 as a Marker of Neuronal Injury
轴突损伤触发的Ca
2+内流、氧化应激和应激激酶激活可快速诱导神经元ATF3表达。在周围神经损伤后，几乎所有受损的DRG神经元在24–48小时内表现出显著的核ATF3免疫反应性，未受损神经元则呈阴性。ATF3表达与轴突损伤而非神经元死亡紧密相关，使其成为鉴定损伤神经元的可靠标志物。在再生能力有限的CNS中，ATF3诱导水平通常较低，这与其内在生长能力不足和抑制性微环境有关。
3.2. ATF3 in Axonal Regeneration and Neuronal Repair
ATF3是损伤后最早且最强诱导的再生相关转录因子（RATF）之一。它直接调控多种再生相关基因（RAGs）的表达，包括GAP43、SPRR1A、CAP-23和精氨酸酶1（Arg1），这些基因对生长锥形成、细胞骨架重塑和多胺合成至关重要。ATF3还促进神经因子受体（如GFRα1）表达，增强神经营养信号。ATF3与STAT3、c-Jun、Sox11等形成转录网络协同发挥功能，但受到KLF4等负性调控因子的拮抗。值得注意的是，外周神经元中ATF3的持续表达通常与促再生程序相关；而CNS神经元因ATF3诱导不足及髓鞘相关抑制因子、硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）等因素，再生能力较差。实验性过表达ATF3可增强轴突生长，但单独应用不足以突破CNS抑制环境。
3.3. ATF3 in Neuroimmune Signaling
神经免疫交互在慢性疼痛中起核心作用。损伤的伤害感受器释放ATP、HMGB1、CSF1等介质，激活巨噬细胞、卫星胶质细胞和施万细胞内的TLR4、RAGE等受体，触发NF-κB、MAPK等促炎信号级联。ATF3在此网络中作为关键负反馈调节因子，通过募集HDAC1等辅阻遏物降低组蛋白乙酰化水平，抑制TNF-α、IL-6、IL-12和PTGS2等促炎基因转录。ATF3还能通过抑制NF-κB的转录活性及其在炎症启动子上的占位，干扰炎症正反馈环路。此外，ATF3通过抑制NF-κB依赖的NLRP3炎症小体成分转录，减少成熟的IL-1β生成，从而缓解神经炎症。在脊髓水平，ATF3可能通过拮抗NF-κB和AP-1活性调节反应性星形胶质增生，减轻慢性疼痛维持阶段的炎症放大。
3.4. ATF3 in Nociceptor Plasticity
ATF3是伤害感受器从生理状态向病理性敏化状态转变的早期分子标志。其激活导致伤害感受器转录组重编程，促进膜兴奋性相关基因（如Nav1.3）表达上调，并可能导致电压门控钾通道（VGKC）表达下调，从而降低动作电位阈值、诱发异位放电和自发活动。ATF3同时调节TRPV1和TRPA1等通道的表达与转运，增强伤害感受器对热、机械和化学刺激的敏感性。此外，ATF3阳性伤害感受器变身分泌活性增强，释放CGRP、P物质、CCL2等介质，募集免疫细胞并激活卫星胶质细胞，形成驱动力持续的外周敏化反馈环路。尽管ATF3同时驱动轴突再生所必需的RAGs表达，但在病理条件下，这种再生程序可能与异常突触重构和异位放电并存，最终导致慢性痛觉过敏。
4. Experimental Evidence Across Pain Conditions
4.1. Neuropathic Pain
在多种神经病理性疼痛模型中，ATF3均见显著诱导。在腹根撕脱（VRA）和脊神经横断（SNT）模型中，ATF3在受损DRG神经元中快速表达，其诱导模式可能反映神经元的再生能力。在糖尿病周围神经病变（DPN）模型中，ATF3缺乏可减弱热痛觉过敏和机械异常性疼痛，机制涉及p-PKCε和Bcl-XL。在保留性神经损伤（SNI）模型中，转录组分析显示DRG巨噬细胞是主要应答细胞群，ATF3在其中促进JunB表达和促炎细胞因子产生，参与神经病理性疼痛的免疫机制。在臂丛撕脱（BPA）模型中，未受伤DRG神经元中也可观察到ATF3上调，表明应激反应可扩展至邻近组织。在腰椎神经根病（LR）模型中，远端神经缩窄产生持续疼痛并与ATF3阳性神经元比例增加相关。相反，在面神经横断（FNT）模型中，ATF3缺失损害轴突再生，并降低VIP、galanin、PACAP等再生相关神经肽表达，显示其在修复中的保护作用。这些结果凸显ATF3功能的上下文依赖性。
4.2. Inflammatory Pain
炎症性疼痛模型中ATF3的表达呈现刺激特异性。在急性模型中，辣椒素和芥子油分别通过TRPV1和TRPA1机制诱导ATF3，而薄荷醇诱导ATF3不依赖TRPM8。CFA诱导的慢性炎症痛模型中，ATF3在DRG肽能神经元中上调，并与痛敏肽受体ORL1共表达。一项研究发现5-HT缺乏小鼠表现出纤维丢失和ATF3增加，但热痛觉过敏却减弱，提示ATF3反映神经元应激而不一定决定疼痛行为。在关节炎症和骨关节炎模型中，IL-1β和TNF-α通过NF-κB诱导软骨细胞ATF3，进而增加IL-6转录并促进疾病进展；而在酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中，ATF3则抑制PTGS2/COX-2表达，发挥抗炎作用。
4.3. Cancer Pain
在骨癌痛（BCP）模型中（NCTC 2472细胞），肿瘤诱导伤害性纤维损伤，表现为ATF3和galanin上调，并伴随同侧DRG卫星胶质细胞活化（GFAP上调）和巨噬细胞浸润。在前列腺癌细胞（RM1）诱导的骨痛模型中，肿瘤导致溶骨性病变、血管重建及感觉神经纤维异常，ATF3在DRG神经元中高表达，同时SP和CGRP表达增强，脊髓胶质细胞激活。在头颈部癌症模型（OSCC细胞）中，肿瘤引起感觉神经损伤和ATF3表达增加，伴有神经元兴奋性增强及交感神经出芽，损伤的感觉神经元上调α1-肾上腺素受体，从而对交感神经来源的去甲肾上腺素敏感，揭示ATF3阳性神经元参与神经-交感而非单纯神经-免疫重塑。
5. Conclusions
现有证据支持ATF3是整合神经元损伤、炎症和再生信号的关键分子调控因子。其功能具有高度上下文依赖性：在受损神经元中，ATF3可驱动促再生转录程序；而在免疫细胞中，它主要发挥抑制炎症的作用；在病理条件下，其调控的离子通道重塑和神经肽分泌可促成疼痛敏化。ATF3在多种细胞群体中的差异作用提示，将其简单视为促痛或镇痛靶点均不充分。未来研究需利用单细胞与空间转录组学、表观基因组学及细胞特异性遗传操作，阐明ATF3在不同细胞类型中的精确转录程序，并明确其持续性表达与慢性疼痛之间的病理因果关联。在转化应用层面，应优先开发细胞特异性和通路选择性的干预策略，以保留其有益修复功能，同时阻断向慢性疼痛状态的恶性转化。
