《Genes》：Insights on Prevalence of Hereditary Aortic Thoracic Disease and Impact on Family Screening in Routine Clinical Cardiothoracic Surgery Care
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目的：遗传性胸主动脉病（HTAD）是胸主动脉瘤与夹层的重要病因，但仍存在诊断不足。研究人员旨在总结综合征型与非综合征型HTAD的患病率，描述意义未明变异（VUS），并评估在当代心胸外科队列中家族筛查的影响。方法：2018至2026年间，163例患者在研究人员所
目的：遗传性胸主动脉病（HTAD）是胸主动脉瘤与夹层的重要病因，但仍存在诊断不足。研究人员旨在总结综合征型与非综合征型HTAD的患病率，描述意义未明变异（VUS），并评估在当代心胸外科队列中家族筛查的影响。方法：2018至2026年间，163例患者在研究人员所在机构因疑似HTAD接受基因检测，其中139例完成检测者纳入分析。检测指征包括60岁前主动脉根部瘤或急性主动脉夹层（伴或不伴阳性家族史）、多血管区域动脉瘤或提示遗传性主动脉病的综合征特征。结果：检测时平均年龄45.8±15.1岁，33%为女性；40%以主动脉夹层为首发表现，60%有阳性家族史。致病性变异检出率24%；23例诊断为综合征型HTAD（最常见Marfan综合征），10例为非综合征型HTAD。27例（19%）检出VUS，主要累及MYLK与MYH11。诊断后87名亲属接受筛查，18人接受预防性主动脉手术。结论：心脏外科医师应重视主动脉病患者基因检测的重要性。除个体患者外，更广义目标是识别高危家族成员并预防急性主动脉综合征。持续收集基因型-表型数据对改进VUS解读和优化未来诊疗至关重要。
研究背景与立项依据
遗传性胸主动脉病（HTAD）是一组以胸主动脉瘤和/或主动脉夹层为主要表现的遗传性疾病，可分为综合征型（如Marfan综合征、Loeys–Dietz综合征、血管型Ehlers–Danlos综合征）和非综合征型（nsHTAD）。目前已知与HTAD明确或强相关的基因包括ACTA2、COL3A1、FBN1、LOX、MYH11、MYLK、PRKG1、SMAD3、TGFB2、TGFBR1与TGFBR2等11个ClinGen认定基因，但常规测序仅在约20%受检者中发现潜在致病基因，且VUS解读困难。一级亲属有主动脉夹层史者发病风险升高约6.56倍，家系型动脉瘤较散发型更早出现、增长更快。尽管指南推荐对60岁前发病、阳性家族史、多节段动脉瘤或综合征特征者进行检测，但在实际心胸外科实践中，基因检测依赖医师识别意识，HTAD常被低估。研究人员基于单中心真实世界数据，探讨HTAD患病率、家族史作用及家族筛查在当代主动脉诊疗中的价值，文章发表于《Genes》。
主要技术方法
研究为单中心回顾性队列分析，样本来源于2018–2026年研究人员所在机构因疑似HTAD接受基因检测的163例患者，最终139例完成检测并纳入。基因检测采用14基因大规模并行测序（Nextera Rapid Capture与NextSeq平台），变异分类由因斯布鲁克医学遗传学中心依据ACMG标准执行，由三名临床遗传学家独立复核；VUS在初始分析5年后结合新证据重评。家族史分证实、很可能、可能三级；非综合征型HTAD定义为携带HTAD相关基因致病变异但不符合任一综合征诊断标准。先证者确诊后对所有一级亲属推荐遗传咨询、级联基因检测与主动脉影像学筛查；VUS先证者亲属亦建议影像筛查。随访数据经门诊与电话访谈获取。统计用IBM SPSS 24，连续变量据正态分布以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数与百分比描述。
研究结果
3.1 基因检测指征：139例中，49.6%因60岁前主动脉根部/升主动脉瘤伴阳性家族史检测，40%因存活夹层或包裹性破裂，7%为多部位动脉瘤，2%尸检后检测，8%因高度疑似家族史但直径正常筛查。指征非互斥。
3.2 综合征型HTAD：共23例，Marfan综合征11例，Loeys–Dietz综合征8例，血管型Ehlers–Danlos综合征4例。
3.2 非综合征型HTAD：10例，其中7例携MYH11致病变异，3例携ACTA2致病变异。
3.4 意义未明变异（VUS）：27例（19.4%）检出VUS，分布于MYLK（11）、FBN1（6）、MYH11（6）、TGFBR1/TGFBR2（3）、COL3A1（2）、MFAP5（1）、LOX（1）；个别患者携多个VUS。
3.5 家族筛查与预防手术：87名先证者亲属接受影像和/或级联基因检测，级联检测发现32名携家族致病变异、10名携家族VUS；另28名阴性先证者亲属接受影像筛查。18名亲属因影像证实主动脉扩张按指南行预防性手术（非仅凭基因结果）。5名家属虽已建档仍发生不良事件（3死、2夹层）。
讨论浓缩
研究人员指出，单中心队列中24%先证者检出致病/可能致病变异，19.4%为VUS，提示HTAD在心胸外科疾病中占可观比例；40%以夹层为首发，说明系统识别不足。超1/3先证者无已知家族史仍检出变异，故无家族史不排除HTAD。医生识别意愿决定检测实施，外科医师常为首诊者，漏识将低估患病率。家族筛查使87名亲属获检、18人行预防手术，体现先证者诊断的延伸价值。VUS高比例（尤MYLK、MYH11）是心血管遗传学核心难题，部分VUS携带者有恶性病程与家系聚集，需多中心登记与长期随访积累分离/功能/群体证据重评，不可直接推致病性。研究局限为回顾性、单中心、转诊偏倚与亲属随访依赖自愿。
结论翻译
心脏外科医师应知晓主动脉病患者基因检测之重要。超越个体患者，更广义目标为识别高危家族成员并预防急性主动脉综合征。数据收集对提升VUS理解至关重要。本主题发表可提升对非综合征型主动脉病角色之认知，并凸显高危家族成员筛查之重要。
