《Advances in Respiratory Medicine》：Morphological Analysis of the Flow–Volume Curve for Identifying Fixed Airflow Obstruction: A Scoping Review
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背景/目的：流量-容积曲线的形态学已成为潜在附加功能信息的来源，其通过分析呼气描记曲线中提取的凹度、斜率衍生指标、面积衍生测量值及数学模型得以实现。因此，本研究旨在系统梳理和描述关于呼气流量-容积曲线形态学分析方法在固定性气流阻塞识别与表征方面的现有证据。方法
背景/目的：流量-容积曲线的形态学已成为潜在附加功能信息的来源，其通过分析呼气描记曲线中提取的凹度、斜率衍生指标、面积衍生测量值及数学模型得以实现。因此，本研究旨在系统梳理和描述关于呼气流量-容积曲线形态学分析方法在固定性气流阻塞识别与表征方面的现有证据。方法：遵循Arksey和O’Malley、Levac等人、Joanna Briggs Institute（JBI）提出的方法学框架以及PRISMA范围综述扩展声明（PRISMA-ScR）开展了一项范围综述。纳入1990年1月1日至2025年12月31日期间发表的、评估流量-容积曲线形态学指标用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊断或特征描述的研究，不设语言限制。检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、IEEE Xplore、OpenGrey和Google Scholar。研究筛选由独立评审人员完成，分歧通过共识解决，数据提取采用标准化表格。结果采用叙述性综合方式呈现，并按指标家族进行组织。结果：检索共识别13,577条记录；经去重和筛选后，24项研究符合纳入标准。证据涵盖观察性研究、诊断验证研究、纵向队列研究及方法学建模研究。识别出的指标被归为四大类：流量-容积曲线的凹度与几何指数、呼气斜率与流量衰减指标、面积衍生或容积衍生测量值，以及应用于描记曲线的数学或计算模型。凹度指数、β角、斜率比、峰值指数（Peak Index）和D参数与气流阻塞、肺气肿、小气道疾病或功能损害显示出一致的关联。多项研究中呼气斜率指标和流量衰减（Flow Decay）表现出较高的诊断性能，而AEX、AEX-FV、AreaFE%和AUC3/AT3等面积衍生指标则整合了用力呼气过程中呼气流的总体损失。数学和计算模型提示，曲线的完整形态包含额外的诊断和预后信息，尽管方法学异质性和外部验证需求仍是重要的局限性。结论：流量-容积曲线的形态学分析代表了补充传统肺功能检查在固定性气流阻塞识别和表征方面的一种有前景的方法。这些指标可能提供关于气流受限、非均匀肺排空、肺气肿、小气道疾病、肺过度充气以及临床相关结局的额外信息。
1. 引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性呼吸系统疾病，以呼吸困难、咳嗽和咳痰等慢性症状为特征，并与导致进行性气流受限的气道和/或肺实质持续性异常相关。其40岁以上成年人的全球患病率估计约为10%，影响全球数亿人，预计到2050年病例数将接近6亿。然而，目前COPD的功能诊断基于支气管扩张剂后FEV1/FVC比值低于0.70，但该方法存在重要局限性：小气道疾病可能在常规肺功能指标出现可检测异常之前已显著进展，从而降低了疾病早期的诊断敏感性。此外，肺功能检查需要长时间且技术要求较高的呼气操作，可能影响可重复性并使老年患者或严重呼吸困难患者的检查变得困难。鉴于这些局限性，流量-容积曲线（FVCu）的形态学已成为补充生理信息的潜在来源。多项研究已证明呼气支的形状与COPD特征性的结构和功能异常相关，特别是肺气肿和小气道疾病。基于此前提，已开发出多种指标以从曲线几何形状中提取额外的诊断信息。其中研究最广泛的方法包括凹度指数、斜率衍生指标（如Flow Decay）、面积衍生指标（如呼气曲线下面积AEX及其衍生变体），以及近年来的数学模型和机器学习方法。然而，现有证据仍存在异质性，方法学差异显著，阻碍了研究结果的整合并限制了其临床适用性。因此，需要对现有证据进行全面综合，以更好地理解不同的形态学分析策略，并为未来侧重于验证和标准化更敏感肺功能指标的研究奠定基础。
2. 方法
按照Arksey和O'Malley提出并经Levac等人完善的方法学框架，以及Joanna Briggs Institute（JBI）范围综述评审手册的建议开展了一项范围综述。报告遵循PRISMA范围综述扩展声明（PRISMA-ScR）指南。综述包括以下阶段：（a）确定研究问题；（b）识别相关研究；（c）筛选符合条件的研究；（d）数据提取；（e）综合和呈现结果。研究方案已在开放科学框架（OSF）平台注册。
2.1 纳入标准
纳入1990年1月1日至2025年12月31日期间发表的、评估呼气流量-容积曲线形态学分析方法用于COPD诊断或特征描述的研究。符合条件的研究设计包括观察性研究（横断面、队列和病例对照研究）、临床试验和文献综述。不设语言限制。排除标准包括：未评估呼气流量-容积曲线形态特征或形状衍生参数的研究；未涉及COPD诊断或特征描述的研究；评估人工智能方法但未对呼气流量-容积曲线进行明确形态学分析的研究；研究方案、病例报告或病例系列；以及无法获取足够信息评估研究方法或相关结局的研究。
2.2 信息来源与检索策略
检索分三个阶段进行：初步探索性检索以确定相关术语，电子数据库和灰色文献来源的系统检索，以及纳入文章参考文献列表的手动检索。检索的电子数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、IEEE Xplore，灰色文献通过OpenGrey和Google Scholar探索。检索策略最初使用PICO框架构建，鉴于综述的探索性质，也考虑了范围综述推荐的Population-Concept-Context（PCC）框架。检索词包括医学主题词表（MeSH）和与危险因素、流量-容积曲线建模和COPD诊断相关的关键词。
2.3 研究筛选、数据提取与综合
检索结果导入Rayyan软件进行去重和筛选。正式筛选前进行了试点校准练习。研究筛选由两名评审人员独立完成，分歧通过与资深研究者讨论解决。数据提取由四名评审人员使用标准化数据收集表独立完成。提取变量包括作者、发表年份、研究设计、评估的形态学指标类型、使用的参考标准、报告的诊断性能以及可重复性或技术可行性相关方面。形态学指标根据其量化的呼气流量-容积曲线主要特征进行分类：凹度和几何指数描述呼气支的形状和内曲程度；呼气斜率和流量衰减指标量化呼气流量随肺容积下降而减少的速率；面积衍生指标量化呼气流量-容积曲线下面积或预定容积/流量段内的曲线面积比例。手工设计的描述符与数学和机器学习方法区分开来，后者使用拟合数学函数、多项式表示或应用于原始或参数化流量-容积曲线的数据驱动模型。
3. 结果
3.1 研究选择与特征
检索识别了13,577条记录，去重后剩余10,500条进行标题和摘要筛选。其中330篇接受了全文评估，最终24项研究符合纳入标准。评审人员间的一致性从初始校准阶段的较差一致性（κ=0.094）提高至最终筛选阶段的显著一致性（κ=0.746；95% CI，0.476–1.000），观察一致性为88%。纳入研究的特征汇总显示，研究涵盖横断面研究、队列研究、纵向研究和临床呼吸实验室研究，样本量从33到约400,000名参与者不等。大多数研究评估了手工设计的形态学描述符，而较少研究评估了流量-容积曲线的数学表示或机器学习模型。
3.2 凹度与几何指数
七项研究评估了呼气流量-容积曲线的几何特征或凹度。在一项包含18,938名参与者的大型人群和临床队列中，Wang等人评估了β角和中央及外周凹度指数用于肺功能模式分类。β角表现出优异的区分性能，使用163°截断值时AUROC为0.97，总体分类准确度为0.919。Johns等人在一项基于社区的890名成人样本中证明了中央和外周凹度指数与常规气流阻塞标志物（特别是FEV1/FVC和FEF25–75%）之间的强相关性（r=?0.70至?0.79），且具有较高的可重复性（ICC约0.96）。在一项轻度COPD患者的小型研究中，斜率比在FEV1/FVC保留的情况下显示出异常的容积依赖性模式，提示其对常规肺功能阈值未捕获的早期异常具有潜在敏感性。纵向和疾病特异性研究进一步支持了这些几何描述符的临床相关性。Tan等人对852名参与者进行了8年随访，发现中央凹度与COPD的发病相关，AUROC为0.76，敏感性为0.70，特异性为0.79，阴性预测值为0.99。在133名稳定期阻塞性肺疾病患者中，阻塞指数与CT评估的肺气肿负担相关，AUROC为0.819，与低衰减容积百分比的相关性为0.56。类似地，在8,390名吸烟者和曾吸烟者中评估的肺大小校正峰值指数与肺功能损害、结构性肺异常和纵向结局（包括FEV1下降）相关，与FEV1/FVC和预计FEV1的相关性分别为?0.73和?0.67，可重复性高（ICC=0.923）。
3.3 呼气斜率与流量衰减指标
四项研究评估了呼气过程中流量下降的速率或流量-容积曲线的相关时间依赖性特征。在765名出现慢性呼吸道症状的患者中，Moreno-Giraldo等人以支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.70作为诊断参考标准评估了PEF–FVC斜率。>?1.76的截断值产生AUROC为0.98，敏感性为0.94，特异性为0.94，ICC为0.83，表明具有出色的区分能力和良好的可重复性。在125名参与者的肺功能实验室队列中，流量衰减指数可区分健康个体、可逆性阻塞患者以及伴有过度充气或空气潴留的阻塞患者，报告的AUROC范围为0.95至0.98，变异系数为9.8±3.4%。在包含8,301名参与者的人群队列和高危吸烟人群中，肺功能时间常数与COPD进展、肺气肿、功能性小气道疾病和死亡率相关。在一项包含10,810名参与者的大型职业监测队列中，向低FVC模式的纵向转变也与通气生理学变化相关。
3.4 面积衍生流量-容积曲线指标
面积衍生指标构成了另一大类手工设计描述符。在最大规模的肺功能实验室研究之一中，Ioachimescu等人评估了15,308名参与者，检验了实际呼气曲线下面积（AEX）用于区分正常、阻塞性、限制性和混合性通气模式。AEX表现出优异的区分性能，AUROC范围为0.97至0.99，并与静态肺容积指标（包括深吸气量、IC/TLC和RV/TLC）相关。在同一规模的队列中，简化的AEX4指标显示AUROC范围为0.96至0.99，与实际AEX强相关（r=0.95–0.99）。在540名呼吸系统疾病患者中，AEX-FV对支气管阻塞显示出良好的区分能力，敏感性范围为0.824至0.916，特异性范围为0.800至0.933。在319名COPD患者中，AreaFE%与严重肺过度充气（定义为RV/TLC>60%或IC/TLC<25%）密切相关，AUROC为0.91，与RV/TLC的相关性为?0.78，与IC/TLC的相关性为0.80。在81名伴有严重呼吸困难的COPD患者中，AreaFE%与严重急性加重相关，AUROC为0.88，敏感性为0.818，特异性为0.828，阴性预测值为0.96。其他面积衍生方法在识别气流受限和支气管高反应性方面显示出实用性。在500名参与者的医院肺功能数据库中，AUC3/AT3与FEV1/FVC定义的气流受限强相关（r=0.88），敏感性为0.865，特异性为0.859。在767名参与者的初级保健人群中，FEV1/FEV6与FEV1/FVC<0.70相比对COPD表现出出色的区分能力，AUROC为0.98，敏感性为0.969，特异性为0.988。
3.5 数学建模与机器学习方法
四项研究评估了应用于原始或参数化流量-容积曲线的数学表示或机器学习模型。Bhatt等人评估了源自呼气流量-容积曲线的D参数，该参数在8,307名有COPD风险的吸烟者和曾吸烟者中与FEV1/FVC强相关（r=?0.83），并对肺气肿（AUROC 0.83）和功能性小气道疾病（AUROC 0.76）表现出区分能力，且与后续死亡风险相关，校正后风险比为3.22。在695名参与者的门诊队列中，源自流量-容积曲线的多项式和指数系数被用于COPD分类的监督学习模型，神经网络模型实现了AUROC为0.929，敏感性为0.882，特异性为0.943，阳性预测值为0.833，阴性预测值为0.962。早期的Legendre多项式表示研究证明用力呼气曲线可以被准确重建，用力曲线的R2=0.92。Gadgil等人将基于Transformer的时间序列模型直接应用于包含约400,000条纵向记录的人群队列中的原始流量-容积曲线，该模型对COPD风险（AUROC 0.828）、死亡率（AUROC 0.937）和急性加重（AUROC 0.851）表现出较强的区分能力。
3.6 诊断、预后及技术/可重复性结局
在纳入的研究中，呼气流量-容积曲线的形态学分析主要针对三类结局进行评估：诊断区分、结构和生理异常的特征描述以及预后风险分层。诊断研究主要将形态学指标与常规肺功能阈值或通气模式分类进行比较，普遍报告了较高的区分度。其他研究检验了与CT定义的肺气肿、肺过度充气、小气道疾病、运动受限或纵向下降的关联。预后分析评估了急性加重、COPD进展和死亡率，多项形态学指标显示出与临床相关结局的关联。可重复性在多项研究中被明确评估且总体良好，报告的手工设计描述符的ICC值范围约为0.83至0.96，面积衍生指标和凹度指数表现出特别高的重复性。然而，研究人群、参考标准、形态学变量定义和分析方法的异质性限制了各研究间诊断和预后性能的直接比较。
4. 讨论
本综述发现，COPD中呼气流量-容积曲线的形态学分析主要通过四种方法发展：凹度和几何指数、节段斜率指标、面积衍生指标以及数学或机器学习模型。总体而言，这些方法旨在从呼气支形态中提取额外信息，补充常规肺功能参数提供的评估。呼气支的凹度是气流阻塞最具特征性的形态学特征之一。从病理生理学角度看，这种变形与不均匀肺排空、过早气道关闭和呼气流量受限有关，其机制包括choke point现象和波速限制。由于小气道疾病是COPD病理生理学的核心组成部分，这些异常很可能表现为曲线形态的改变。纳入的研究支持这一解释：凹度指数可识别常规参数未检测到的功能异常个体，斜率比指数可在轻度COPD患者中检测到特征性曲线变形，β角可实现阻塞性与正常模式的出色区分。凹度还反映相关的结构异常，阻塞指数与CT上的低衰减区百分比独立相关，峰值指数与肺气肿和小气道疾病相关。斜率衍生指标构成第二大类形态学测量，量化呼气曲线不同节段的流量减速速率。PEF–FVC斜率和Flow Decay指数在识别气流阻塞、可逆性阻塞、肺过度充气和空气潴留方面表现出较高的诊断性能。肺功能时间常数可识别常规标准处于正常范围内但急性加重、肺气肿、小气道疾病和死亡率风险增加的个体。面积衍生指标构成第三类主要分析方法，AEX整合了用力呼气的整体行为，可能捕获分布在整个描记曲线中的功能异常。AEX的各种几何近似与实际测量高度相关，并能准确区分不同通气模式。AreaFE%可识别严重肺过度充气并与严重急性加重独立相关。AUC3/AT3的开发主要为了解决不完整肺功能操作相关的技术限制。最后，数学模型和机器学习技术代表最新且最复杂的分析方法，基于整个曲线包含分布式功能信息的前提。D参数与疾病严重程度相关并与肺气肿和小气道疾病相关，多项式和指数曲线拟合系数输入人工神经网络实现了超过90%的诊断准确度，Transformer模型对死亡率和急性加重实现了较强的预测性能，但这些算法的生理可解释性仍然有限。从临床角度看，呼气流量-容积曲线的形态学分析可能提供超出常规肺功能指标的补充信息，有助于COPD的早期检测、结构特征描述、功能评估和预后分层。然而，计算方法、截断值、人群和结局方面的显著异质性目前限制了临床实施。因此，这些指标应被视为补充性和探索性工具，而非常规肺功能标准的替代品，当前证据不支持改变COPD诊断或管理指南。需要具有外部验证的前瞻性多中心研究以建立标准化指标并确定其增量临床价值。
局限性
现有证据在研究设计、人群、临床环境、参考标准和流量-容积曲线形态学指标方面存在实质性异质性，限制了研究结果的可比性和普遍性。此外，形态学参数（包括凹度、斜率、面积和数学模型）缺乏标准化定义和计算方法，无法确定目前可推荐用于临床实践的单一指标。大多数研究为观察性或诊断验证研究，限制了因果推断和对这些指标在临床决策中影响的评估。频繁使用常规肺功能指标（尤其是FEV1/FVC比值）作为参考标准也可能有利于源自同一流量-容积曲线的指标，并限制其识别先于常规诊断标准的异常的能力。此外，多项指标的可重复性和外部有效性仍不确定，因为许多发现源自单一队列或特定人群。最后，数学和机器学习方法仍处于探索阶段，在常规临床实施之前需要更高的生理可解释性、透明度和独立的外部验证。因此，流量-容积曲线形态学指标目前应被视为补充工具，而非常规肺功能标准的替代品。
5. 结论
现有证据表明，源自呼气流量-容积曲线的形态学指标可能提供超出常规肺功能指标的补充信息。凹度指数、呼气斜率指标、面积衍生指标以及数学或机器学习方法已显示出与非肺功能疾病标志物的关联，包括肺气肿、肺过度充气、小气道疾病、功能损害、急性加重和死亡率。尽管多项指标显示出与常规肺功能标准定义的气流阻塞的强相关性，但当前证据不支持将其用作COPD诊断中肺功能检查的替代方法。方法学异质性、参考标准的差异和有限的外部验证目前限制了其临床适用性。
