《Children》：Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis (PFAPA) Syndrome: An Updated Review with Current Insights into Pathogenesis and Therapeutic Strategies
背景/目的：周期性发热、阿弗他口炎、咽炎和颈部淋巴结炎（PFAPA）综合征是儿科人群中最常见的周期性发热综合征。其特征为反复发作的刻板性发热，伴咽炎、颈部淋巴结肿大和阿弗他口炎，有时伴有其他非特异性症状。发作通常持续3–7天，并以约2–8周的规律间隔复发。PFAPA的病因发病机制尚不完全清楚。越来越多的证据支持免疫失调的核心作用，多种遗传变异参与疾病易感性。诊断主要基于临床评估，但在特定病例中，尤其是与单基因自身炎症性疾病重叠时，可考虑靶向基因检测。PFAPA的管理目标是降低发热发作的频率和强度。急性发作采用解热药、糖皮质激素，或在特定病例中采用抗白细胞介素-1（IL-1）治疗，而预防策略包括秋水仙碱、西咪替丁或扁桃体切除术。辅助方法如维生素D补充、益生菌及其他免疫调节干预措施也已被研究。本最新综述总结了PFAPA发病机制和治疗策略的最新见解。方法：本叙述性综述通过PubMed和Scopus检索2010年至2026年间发表的英文PFAPA相关文献。结论：儿科医生在评估反复发热并伴有口咽部症状的儿童时应考虑PFAPA，尤其是当标准治疗失败时，以确保恰当的管理并避免不必要的抗生素使用。
1. 引言
周期性发热、阿弗他口炎、咽炎和颈部淋巴结炎（PFAPA）综合征是非地中海儿童中最常见的周期性发热综合征，在地中海儿童中则是仅次于家族性地中海热（FMF）的第二常见类型。PFAPA被归类为自身炎症性疾病，特征为刻板性、规律复发的发热发作，伴咽炎、压痛性颈部淋巴结病和阿弗他口炎。此外，发作可能伴有非特异性症状，如腹痛、呕吐、腹泻、头痛、关节痛、肌痛和疲劳。炎症标志物在发热发作期间显著升高，发作间期恢复正常。自1987年Marshall等首次描述以来，已有多项诊断和分类标准被发表，包括改良Marshall标准、Cantarini标准、Vanoni标准以及New Euro fever/PRINTO标准。挪威一项基于人群的研究报告，5岁及以下儿童PFAPA年发病率为每10,000名儿童2.3例，其他人群的流行病学数据可能有所差异，男性略占优势。疾病通常起病于儿童早期，多数儿科病例呈良性经过，青春期前后自发缓解。然而，也有持续性疾病和成人起病PFAPA的报道。此外，在明显缓解后出现复发亦有记录，从而扩大了其临床谱系。实际发病率可能被低估，因为病例可能被误分类为上呼吸道感染、其他周期性发热或周期性中性粒细胞减少症。发热发作通常持续3–7天，以2–8周的规律间隔发生，发作间期儿童无症状，整个病程中生长和发育正常，这使PFAPA区别于感染性、恶性或其他系统性炎症性疾病。
PFAPA的病因发病机制尚不完全清楚。越来越多的证据支持免疫失调的核心作用，尤其是遗传易感个体中固有免疫系统的异常。多项研究报告了发热发作期间炎症介质的改变，以及扁桃体组织的结构和功能差异。缺乏一致的感染触发因素、对抗菌药物缺乏持续反应，以及对糖皮质激素的显著反应，均支持其自身炎症性质，并反对感染性病因。遗传学研究未发现单一致病基因突变，PFAPA目前被视为一种复杂的遗传性疾病。家族聚集现象和PFAPA队列的遗传筛查已鉴定出与FMF和Beh?et病等其他炎症性疾病相关的变异，支持了这一概念。
PFAPA管理的目标是减少急性发热发作的频率和严重程度。急性发作采用解热药、非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和抗IL-1治疗，而秋水仙碱、西咪替丁和扁桃体切除术在预防复发方面具有不同成功率。其他治疗方法，如维生素D、益生菌和其他免疫调节策略，也已被探索。尽管PFAPA综合征已在既往多篇综述中讨论，但近期重要进展进一步阐明了其发病机制、遗传背景、诊断方法和治疗策略。本叙述性综述旨在提供儿童PFAPA的最新且具有临床相关性的综合阐述。
2. 方法
本叙述性综述通过PubMed和Scopus检索2010年1月1日至2026年2月4日间发表的英文PFAPA综合征相关文献。检索策略包括关键词“PFAPA”、“periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis”、“Marshall syndrome”、“genetics”、“pathogenesis”、“microbiome”、“diagnosis”、“treatment”、“Beh?et disease”、“familial Mediterranean fever”和“autoinflammatory diseases”。检索策略同时结合了PFAPA相关术语与儿童/儿科相关术语。额外定向检索将PFAPA与发病机制、遗传学、诊断、生物标志物、治疗和鉴别诊断相关术语组合。检索时间段的选择旨在涵盖PFAPA研究的主要进展，尤其是在疾病发病机制、遗传易感性、诊断方法和治疗策略方面，同时确保纳入手稿准备时可获得的最新证据。2010年前的重要里程碑式文献在必要时也被纳入，以提供历史背景或描述PFAPA的原始特征和关键诊断标准。
3. 发病机制
PFAPA的发病机制仍未完全阐明；然而，当前证据提示一种多因素过程，主要由遗传易感性、免疫失调和扁桃体组织内异常炎症反应驱动。此外，微生物组和维生素D缺乏等其他影响因素也被提出作为疾病表达和发作频率的潜在调节因素。
3.1 遗传学
对PFAPA患儿的遗传评估并不总能鉴定出能完全解释临床表型的单一致病变异。部分患者携带意义未明变异（VUS），单独出现或与致病性或可能致病性变异组合出现。然而，这些发现在PFAPA中的临床意义仍不确定，当前证据不足以确立这些变异的因果作用，也不足以确认PFAPA是更广泛的遗传性自身炎症连续谱的一部分。PFAPA样表现包括周期性发热、阿弗他口炎、咽炎和淋巴结炎，常与涉及不同固有免疫通路的遗传改变同时出现。这一模式支持PFAPA可能源于多基因或多因素免疫失调，并可能与其他自身炎症性疾病（包括FMF和Beh?et样综合征）存在临床重叠。约三分之一的疑似自身炎症性疾病评估患者携带超过一种自身炎症基因的变异，致病性、可能致病性和VUS的不同组合影响临床表型。这些复杂的遗传谱可能改变疾病严重程度，促成异质性或重叠表型，并解释被归类为混合自身炎症性疾病（MAIDs）的病例，即使在缺乏明确致病突变的情况下也是如此。然而，VUS的存在并不建立因果关系或确认PFAPA诊断，其临床意义应结合患者表型和现有遗传证据谨慎解读。
3.1.1 PFAPA与FMF
Berkun等研究了MEFV基因变异对124名PFAPA患儿临床表现的影响，发现队列中近半数携带MEFV变异，最常见为M694V；但无人符合FMF诊断标准，且秋水仙碱不能有效预防发作。携带MEFV变异的患儿表现出较短且规律性较差的周期性发作、较少的阿弗他病变，以及控制发热发作所需的较低糖皮质激素剂量。除这些差异外，MEFV携带者与非携带者在临床表现、实验室参数和长期结局方面相似。总体而言，这些发现提示MEFV在PFAPA中作为疾病修饰基因，导致较轻的表型，而非反映隐匿性FMF。此外，血清淀粉样蛋白A（SAA）在FMF中被广泛用作发作标志物和发作间期淀粉样变性指标，新近发现其对PFAPA发作具有高度敏感性和特异性，诊断性能优于CRP和ESR。这些观察支持FMF与PFAPA之间的实验室重叠。
另一项土耳其研究由Konte等进行，评估了131名同时符合PFAPA和FMF诊断标准的儿童，强调了自身炎症性疾病内的临床重叠。多数患者携带MEFV基因变异，尤其是外显子10突变，并表现出PFAPA特征（咽炎、阿弗他口炎）与FMF样浆膜炎症状的组合。秋水仙碱对约三分之二的患者有效，MEFV突变可预测良好反应，而PFAPA家族史、阿弗他口炎和扁桃体咽炎与秋水仙碱耐药相关。扁桃体切除术使多数秋水仙碱耐药患者（包括符合FMF诊断标准者）获得缓解。这些发现支持PFAPA与FMF之间存在“灰色地带”的概念，强调需要个体化治疗策略并重新考虑周期性发热综合征中僵化的诊断界限。
3.1.2 PFAPA在Beh?et谱系疾病（BSDs）背景中
PFAPA、Beh?et综合征和复发性阿弗他口炎（RAS）共享遗传和致病特征，被称为“Beh?et谱系疾病”，PFAPA代表介于轻度RAS和更严重的Beh?et病之间的中间表型。在像PFAPA这样的复杂遗传病中，常见变异可能起致病作用。PFAPA患儿一级亲属中家庭聚集和复发性阿弗他溃疡的发生率高于对照组。I类HLA等位基因已被确定为Beh?et病的主要遗传易感因素，HLA-B*51:01始终被确定为最强的关联风险等位基因。尽管PFAPA与多种I类HLA等位基因相关，但这些遗传关联在很大程度上不同于Beh?et病和RAS中的关联。全基因组关联研究通过鉴定多个非HLA风险位点进一步扩展了这一遗传景观。许多变异在一般人群中相对常见，但在受累个体中频率改变，并聚集在调控免疫和炎症通路的基因附近，如IL10、IL23R–IL12RB2、STAT4、IL12A、CCR1–3、TLR4和TNFAIP3，影响其基因表达。此外，在MEFV、TLR4和IL23R等基因中已描述具有低次要等位基因频率的罕见编码变异。总体而言，其中一些遗传变异有助于增强Th1和Th17免疫通路的激活。值得注意的是，PFAPA患儿的扁桃体组织和外周血中均显示Th1活性增强，尤其是在发热发作期间。临床上，部分患者表现出PFAPA和Beh?et病的重叠特征，包括最初诊断为PFAPA随后出现生殖器溃疡等Beh?et病表现的患者，以及儿童期经历PFAPA样周期性发热的Beh?et病成人患者。
3.1.3 罕见VUS的潜在作用
Kolly等评估了PFAPA患者的三种NLRP3变异（V198M、Q703K和R488K），在20%的病例中发现了这些变异，超过约12%的预期人群频率，其中R488K变异显著过多。此外，单核细胞来源的IL-1β产生显示失调，支持炎症小体相关基因的改变可能在多基因或多因素框架内促成PFAPA易感性的概念。CARD8是NLRP3炎症小体活性的一个公认负调控因子，已在PFAPA患者中被涉及。14%的PFAPA患者中鉴定出杂合性CARD8-FS，这一比率显著超过种族匹配对照组，携带者中口腔阿弗他溃疡频率更高，PFAPA发作间期炎症症状增加。低外显率TNFRSF1A变异R92Q已在包括PFAPA在内的周期性发热综合征患儿中被鉴定。与导致TNF受体相关周期性综合征（TRAPS）的致病性TNFRSF1A变异不同，R92Q对TNFR1结构和功能影响极小，与较温和的临床病程、较高的自发缓解率以及更接近PFAPA而非TRAPS的表型相关。长期随访提示R92Q作为遗传修饰因子，影响炎症反应并产生中间表型，而非直接导致PFAPA。相比之下，基于低患病率，其他报告得出结论TNFRSF1A突变不太可能在PFAPA发病机制中起重要作用。SPAG7是一个参与抗病毒和炎症通路的基因，Bens等提出其可能是PFAPA易感基因。作者认为SPAG7的体细胞变异或表观遗传改变可能促成疾病机制。然而，由于仅在单个患者中鉴定出SPAG7遗传变异，其与PFAPA的相关性仍不确定，需要进一步验证。ALPK1通过激活其激酶功能在固有免疫信号传导中发挥作用，最终刺激NLRP3炎症小体释放多种细胞因子。2019年，一个多代PFAPA家系被评估自身炎症通路基因变异。PFAPA以提示常染色体显性遗传的模式在连续两代中分离，发现一个ALPK1变异在受累亲属中一致共享。还评估了多种其他变异，包括几种NLRP多态性（Q703K、S726G、P340P和P200T）、对炎症小体相关基因（如AIM2和NLRP3基因的完整编码区和启动子区）以及MVK基因（涉及甲羟戊酸激酶缺乏症/高免疫球蛋白D综合征[MKD/HIDS]）的综合分析。然而，这些变异均未显示出与PFAPA的有意义关联。
在所有受累个体中缺乏单一基因携带蛋白编码区突变，提示PFAPA并非源于单一遗传缺陷，而是反映了显著的遗传异质性。这支持孟德尔遗传伴可变遗传原因，或寡基因/复杂传递模式。非编码区或覆盖不足的基因组区域中未检出的变异也可能有所贡献，值得进一步研究。一些患者中存在多种炎症小体相关变异与寡基因模型相符；然而，由于这些变异也见于未受累人群，其致病相关性仍不确定，应谨慎解读。在临床实践中，对于非典型PFAPA病例或怀疑FMF或MKD等其他自身炎症性疾病时，遗传检测可能是合适的。
3.2 免疫失调
越来越多的证据表明，PFAPA主要由遗传易感个体中的免疫失调驱动，涉及固有和适应性免疫通路。在疾病发作期间，炎症小体相关机制显著激活，促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）产生增加。这种炎症反应伴随肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）和SAA水平升高。还观察到单核细胞和中性粒细胞活化增强，以及S100A12和MRP8/14等炎症标志物表达增加。此外，IL-1β促进T细胞激活失调，促使干扰素-γ（IFN-γ）释放，后者抑制抗炎白细胞介素（IL-4和IL-10）的产生。同时，T细胞相关趋化因子包括CXCL9和CXCL10上调。多项研究报告扁桃体切除术后临床缓解率高，组织学特征提示慢性扁桃体炎症。后续研究鉴定了PFAPA扁桃体内T细胞群改变，PFAPA扁桃体中CD8
+ T细胞增多支持T细胞介导免疫机制的潜在作用。然而，有矛盾观察报告生发中心内CD8
+ T细胞密度较对照组降低。更近期的分析描述了生发中心增大和上皮改变等结构变化，进一步表明扁桃体组织内的免疫失调。
除结构和细胞异常外，新兴证据涉及PFAPA发病机制中的代谢失调。在炎症发作期间，免疫细胞进行代谢重编程，特征为向糖酵解转变以维持炎症活性，而氧化磷酸化在消退期占主导。线粒体ATP生成或mTOR信号传导的破坏被证明可损害中性粒细胞趋化功能。抑制线粒体丙酮酸氧化通过 favoring 糖酵解代谢，增强NLRP3炎症小体活化和IL-1β产生，从而促进促炎状态。免疫代谢作为炎症反应关键调节因子的鉴定扩展了治疗视野，提示修饰免疫和血管细胞中的代谢通路可能提供控制炎症的有效手段。
3.3 维生素D不足/缺乏
约三分之一的PFAPA患儿血清25-羟基维生素D水平降低，尽管单次测量可能不能准确反映长期维生素D状态。除其在骨代谢中的经典作用外，维生素D发挥多效性作用，包括免疫调节作用。它影响T细胞增殖、树突状细胞活性和细胞因子产生，从而促进免疫稳态。维生素D缺乏可能源于内在因素，如影响维生素D代谢、生物利用度或受体功能的遗传变异，以及外在因素包括阳光照射有限、膳食摄入不足、吸收不良综合征、肝胆或胰腺疾病，以及影响维生素D代谢的药物。多项临床研究证明了低维生素D水平与PFAPA之间的关联。此外，维生素D水平降低与CRP等炎症标志物相关，并被提出作为复发性疾病发作的潜在危险因素。重要的是，维生素D补充可减少PFAPA发作的频率和持续时间，支持维生素D在PFAPA活性中的调节作用。然而，维生素D缺乏是促成PFAPA发病机制还是反复炎症的后果尚未完全确定。
3.4 微生物组失调
许多环境因素已被探索与PFAPA综合征相关；然而，尚未明确鉴定出特定触发因素。越来越多的关注集中在口腔，其 harbors 高度多样化的微生物群，分布于包括扁桃体在内的多个解剖位点。尽管微生物组成的改变已被认为与儿童反复上呼吸道感染有关，但口腔或扁桃体微生物群与PFAPA发作之间的确切关系仍不清楚，感染性病因尚未确立。PFAPA患者扁桃体组织的组织病理学分析通常显示慢性炎症伴淋巴样增生和异质性免疫模式。使用下一代测序的微生物组研究已鉴定出PFAPA与对照组扁桃体细菌群落的差异，包括链球菌属代表性降低和蓝细菌丰度增加。这些发现导致一个假说：固有免疫反应调节受损可能导致对原本共生的口腔微生物产生不恰当的炎症反应，这可能解释PFAPA发作的周期性。
基于这一概念，调节口腔微生物组已成为一种潜在治疗策略。益生菌补充唾液链球菌K12（一种已显示可减少儿童呼吸道感染的口腔共生菌株）与PFAPA临床改善相关，因为它可能帮助重建固有免疫细胞适当地将口腔微生物识别为无害共生菌的能力。长期给药据报道可减少PFAPA发热发作的频率和持续时间，并减少糖皮质激素使用。然而，这些发现仍属初步，微生物组改变是促成PFAPA发病机制还是疾病或其治疗的结果仍不清楚。
4. 临床表现
刻板性、复发性发热发作是PFAPA的特征，尽管发作频率和规律性在患者间可能不同。发作通常持续3–7天（最常见4–5天），以约2–8周的间隔复发，多数每3–6周发生一次。这些发作伴发的咽炎、阿弗他溃疡和颈部淋巴结肿大被认为是PFAPA的核心临床表现。发作间期儿童无症状。然而，口腔阿弗他病变和不适有时甚至在发作间期也可能存在。发热通常突然起病，可能伴寒战，通常对抗菌药物和解热药耐药。非特异性前驱症状，包括不适、易激惹或行为改变，以及咽喉痛，可先于发热发作。发热通常升至39–40.5°C，然后骤然消退至基线。咽炎见于90%以上的患者，可表现为红斑性或渗出性。扁桃体可能外观正常或增大，在幼儿中，咽部受累可能仅表现为过度流口水或经口摄入减少。颈部淋巴结炎约见于75%的病例。通常累及颈前淋巴结，常为双侧，轻度至中度压痛，无相关表面皮肤异常。阿弗他口炎约见于50%的患者，通常累及内唇或颊黏膜，偶有病变累及咽后部。溃疡通常较小，直径约1 cm，不经仔细检查可能被遗漏。与Beh?et病相比，PFAPA阿弗他溃疡较小且疼痛较轻。除这些典型表现外，发作可能伴有非特异性症状，如腹痛、呕吐、腹泻、头痛、关节痛、肌痛和疲劳。
部分反复发热发作患者可能不表现出典型的PFAPA表现的完整谱系，如咽炎、颈部淋巴结炎或阿弗他口炎。尽管一些不完全PFAPA特征患者使用全身性糖皮质激素后症状快速改善和扁桃体切除术后良好结局已有报道，但两种治疗反应均不足以特异性地确立诊断。因此，应谨慎解读此类表现，因为PFAPA可能涵盖更广泛的表型谱，但需仔细考虑反复发热的其他原因。
尽管PFAPA通常起病于儿童早期，常在青春期前后自发缓解，但已有持续性疾病、缓解后复发和成人起病病例的报道。与儿童相比，成人较少表现出严格的发热发作周期性或显著的咽炎，但更常报告全身性表现，如胸痛、头痛、关节痛、肌痛、眼部症状和皮疹。
5. 实验室检查
迄今为止PFAPA尚无特异性诊断实验室检查。发作期间，患者可能表现出中性粒细胞增多、淋巴细胞减少、嗜酸性粒细胞减少和单核细胞增多，伴随CRP、ESR、血清淀粉样蛋白A（SAA）、S100钙结合蛋白A8/A9（S100A8/A9，又称钙卫蛋白）和S100钙结合蛋白A12（S100A12）等炎症标志物升高。然而，这些发现缺乏特异性。相比之下，降钙素原水平在PFAPA发作期间保持正常，但在细菌感染中通常升高，有助于鉴别诊断。发作间期，炎症标志物和血常规变化恢复正常，这有利于PFAPA诊断。然而，这些生物标志物均不能被视为PFAPA特异性的，也不能独立确认诊断。其临床效用主要在于支持炎症评估，并在结合临床表现解读时帮助区分PFAPA与感染性和其他炎症性疾病。
常规基因检测不适用。然而，在具有非典型特征、不完全临床标准、早发或严重疾病或治疗反应不佳的特定患者中，它可能具有价值。在这种情况下，检测有助于排除具有重叠表型的单基因自身炎症性疾病，包括FMF、MKD和TRAPS，因此主要作为PFAPA的鉴别诊断工具而非确认性检测。应谨慎解读广泛的基因组合，因为它们可能鉴定出难以解读且不能确立诊断的意义未明变异（VUS）。
6. 诊断
PFAPA是一种临床排除性诊断，在排除反复发热的其他原因后确立，包括反复感染、周期性中性粒细胞减少症（周期性造血）、恶性肿瘤相关发热、早发性炎症性肠病和单基因自身炎症综合征。准确诊断依赖于对发热周期性的仔细评估和发作期间的详细体格检查，发热日记作为定义症状模式的有用工具，并辅以发作期间高炎症标志物和发作间期恢复正常。确立诊断有助于减少照护者焦虑、限制不必要的检查，并避免不适当的治疗，如无根据的抗生素使用。
自1987年Marshall等首次描述以来，已有多项诊断和分类标准的修订出版。除了已确立的诊断/分类标准外，虽然不具特异性，但一两次糖皮质激素剂量后发热（可能还有咽炎）的显著反应可能有助于区分PFAPA与感染性病因和遗传性自身炎症性疾病。
7. 鉴别诊断
7.1 单基因自身炎症性疾病
PFAPA的主要诊断挑战在于将其与其他周期性发热综合征和其他遗传性自身炎症性疾病区分开来，尤其是FMF、MKD、TRAPS、冷吡啉相关周期性综合征（CAPS，最近命名为NLRP3相关自身炎症性疾病）和A20单倍剂量不足（HA20）。尽管反复发热是这些疾病中大多数共有的特征，但发作持续时间、相关临床表现和潜在遗传谱的差异为准确鉴别诊断提供了重要线索。
与PFAPA相比，FMF的发热发作通常较短，持续1–3天，缺乏PFAPA的严格周期性。FMF发作间隔可变，即使在同一患者内也是如此，发作可能由身体或情绪压力等触发因素诱发。与PFAPA不同，FMF中一些患者的炎症标志物在发作间期往往不能完全恢复正常，反映持续的亚临床炎症，这可并发淀粉样变性，后者是一个重要但不常见的并发症，主要发生在持续、控制不佳的炎症和SAA水平持续升高的患者中。此外，FMF发作不被糖皮质激素治疗完全抑制。致病性MEFV基因变异的鉴定，尤其是纯合或复合杂合状态，进一步支持FMF诊断。此外，PFAPA和FMF可同时发生，尤其是在地中海地区。
尽管MKD的发热发作通常持续3–7天，与PFAPA相似，但MKD的发作在持续时间和时间上通常更可变，缺乏PFAPA的严格周期性。MKD发作常被疫苗接种诱发，并常伴有明显的全身表现，包括腹泻、呕吐、腹痛、皮疹、淋巴结病和关节痛。有趣的是，免疫球蛋白D水平在MKD和PFAPA中均可能升高。MKD的明确诊断依赖于MVK基因致病性变异的鉴定。此外，尿中甲羟戊酸排泄增加可支持诊断。与PFAPA相比，MKD发作通常对糖皮质激素治疗表现出部分反应。
与PFAPA相反，TRAPS的特征是更长时间的发热发作，通常持续超过7天甚至数周。TRAPS缺乏PFAPA的严格周期性，常伴有特征性临床表现，包括眶周水肿和游走性皮疹。阳性家族史常见，反映TRAPS的常染色体显性遗传模式，通过鉴定TNFRSF1A基因致病性变异确认。此外，TRAPS的发热发作对单剂量糖皮质激素治疗反应不可靠。
NLRP3相关自身炎症性疾病（原称CAPS）的特征是更持续或慢性的炎症过程，而非PFAPA那样的离散、自限性规律发热发作。CAPS中的发热常伴有荨麻疹样皮疹，以及感音神经性听力损失和眼部受累等全身表现。更严重的表型中也可能出现神经系统特征。诊断通过鉴定NLRP3基因致病性变异确认。与PFAPA不同，CAPS中的炎症活性在发作间期不完全消退，对单剂量糖皮质激素无显著反应。
HA20临床上可与PFAPA重叠，因为两者均表现反复发热和口腔溃疡，但HA20的发热发作缺乏PFAPA的严格周期性，常伴有显著的皮肤黏膜和胃肠道表现，包括反复口腔、生殖器和胃肠道溃疡。全身特征如关节炎或关节痛、皮疹、葡萄膜炎、神经系统受累和自身免疫性甲状腺疾病。此外，腹痛、腹泻、呕吐或便秘等胃肠道症状在HA20中尤其常见。HA20通过鉴定TNFAIP3致病性变异确认。
7.2 未分化反复发热综合征（SURF）
SURF代表一组异质性自身炎症性疾病，特征为反复发热发作伴全身炎症，但不满足PFAPA或任何明确的单基因周期性发热综合征的诊断标准。SURF的潜在病理生理学仍不清楚，遗传、环境和表观遗传因素被认为促成疾病表达。临床上，SURF患者常表现出多种自身炎症综合征的重叠特征，具有更显著的全身表现，如腹痛、关节痛、肌痛和皮疹。SURF患者的基因检测常揭示意义未明变异（VUS）而非致病性突变。与PFAPA相比，SURF倾向于持续超过儿童早期，对糖皮质激素和扁桃体切除术反应有限，更可能对秋水仙碱治疗和抗白细胞介素（IL）-1有反应。
7.3 Beh?et病
PFAPA和Beh?et病均以反复发热发作伴口腔溃疡为特征。然而，PFAPA通常起病于儿童早期，以扁桃体咽炎和颈部淋巴结病变为主，而Beh?et病通常见于年龄较大的儿童和青少年，以显著的皮肤黏膜受累为特征，包括口腔和生殖器溃疡，并可能伴有胃肠道、神经系统、血管和眼部表现。
7.4 周期性中性粒细胞减少症（周期性造血）
周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的常染色体显性遗传病，是唯一真正周期性发热且与PFAPA密切相似的儿童期疾病。发热发作通常以约21天的固定间隔复发。关键鉴别特征是发作期间严重的中性粒细胞减少，绝对中性粒细胞计数低于500/mm
3，这在PFAPA中不观察到。黏膜受累通常更严重，广泛阿弗他口炎和显著龈炎，超过PFAPA中所见的口腔表现。与PFAPA不同，发作对单剂量糖皮质激素无反应。诊断需要系列全血细胞计数证明周期性中性粒细胞减少，并可通过鉴定ELANE基因致病性变异进行遗传学确认。
7.5 感染
儿童期反复病毒或细菌感染通常不规律发生，常呈季节性，缺乏PFAPA典型的可预测周期性。PFAPA的诊断得到以下支持：反复培养阴性、缺乏患病接触者和咳嗽或流涕等呼吸道症状、对抗生素反应差，以及单剂量糖皮质激素后发热迅速消退。PFAPA常被误认为反复链球菌性咽炎；然而，链球菌病的特征是A组链球菌培养阳性和抗生素反应性，而PFAPA发作大多微生物学阴性、刻板且对糖皮质激素有反应。
8. 治疗
PFAPA的管理重点是抑制炎症，通过快速控制急性发热发作和降低复发频率或强度来改善生活质量。全身性糖皮质激素是中止急性发作最有效的药物治疗，而扁桃体切除术是长期减少或预防复发发作最有效的干预措施。治疗方式的选择由患者/家长和医生共同决定。
8.1 急性发作的治疗
8.1.1 解热药和非甾体抗炎药（NSAIDs）
虽然最初使用，但解热药如对乙酰氨基酚或更有效的NSAIDs如布洛芬可提供充分的症状缓解，适用于轻度PFAPA患者和希望避免糖皮质激素、长期药物或扁桃体切除术手术干预的家庭。
8.1.2 糖皮质激素
糖皮质激素是中止PFAPA急性发作最有效的治疗，约90%的PFAPA儿科患者和约85%的成人患者在数小时内发热显著消退，其他症状在相对较长时间内消退。已处方不同剂量方案，范围从0.5 mg/kg至2 mg/kg。Yazgan等的一项随机对照试验包括86名PFAPA患者，发现低剂量泼尼松龙（0.5 mg/kg）与较高剂量（2 mg/kg）同样有效。CARRA PFAPA工作组共识报道64%的医生使用1 mg/kg泼尼松龙，29%使用2 mg/kg。在发热开始时给予单剂量泼尼松龙。已充分确定，虽然糖皮质激素可迅速终止PFAPA发热发作，但不能预防未来发作，甚至可能缩短约25–50%患者的发作间期。此外，尽管间歇性单剂量糖皮质激素治疗通常被认为是安全的，但已报道一过性不良反应，如易激惹、行为改变和睡眠障碍。尽管调整后仍持续短发作间期（≤2周），提示应转向替代治疗策略，如秋水仙碱/西咪替丁或扁桃体切除术，而非继续糖皮质激素加量。
8.1.3 IL-1抑制剂
短效抗IL-1药物阿那白滞素已被证明在发作期间给药可迅速中止发热发作并使炎症标志物正常化，尽管部分患者观察到数天内复发。同样，一例对包括糖皮质激素、秋水仙碱和扁桃体切除术在内的标准治疗均难治的成人PFAPA患者，在阿那白滞素治疗后发热发作完全消退，随后在24个月后发生继发性反应丧失后改用卡纳单抗。尽管IL-1信号传导在PFAPA病理生理学中具有核心作用，但长效IL-1抑制剂持续预防发作的效果似乎不一致，突出了PFAPA与其他IL-1介导疾病（如FMF）之间的差异。鉴于PFAPA在儿童期通常为良性和自限性，IL-1抑制剂仅在经过仔细评估获益、成本和长期风险后，考虑用于高度选择的难治性病例。鉴于有限的儿科证据和缺乏随机对照试验，抗IL-1治疗在PFAPA中的作用仍不确定，其常规使用尚未建立明确共识。
8.2 预防性治疗
8.2.1 秋水仙碱
秋水仙碱通过与微管蛋白结合并抑制微管聚合发挥抗炎作用，从而干扰细胞因子释放、细胞迁移和免疫激活等多种细胞过程。虽然其在PFAPA中的确切机制仍不清楚，但发作期间炎症小体激活和IL-1β增加的证据支持自身炎症基础，部分类似于FMF。在PFAPA中，秋水仙碱主要用作预防药物而非中止急性发作。在一项大型研究中，预防性秋水仙碱治疗与85%接受规律治疗的患者（n = 303）发作间期延长相关，发作平均间隔从18.8 ± 7.9天显著增加至49.5 ± 17.6天，支持秋水仙碱的疗效。在另一个队列中，122名PFAPA患者接受了秋水仙碱治疗。秋水仙碱治疗后，46.7%达到完全或接近完全缓解，48.4%观察到部分临床反应；仅6名患者（4.9%）无明显获益。秋水仙碱治疗还显著缩短发作持续时间，中位时间从4天（IQR 4–5）降至2天（IQR 1–2.5）。此外，发作频率显著降低，治疗前约每4周（IQR 3–4）发作一次，而秋水仙碱开始后约每10周（IQR 8–24）发作一次。
几项研究检查了MEFV变异对秋水仙碱反应性的影响，结果不一致。Gunes等报道，携带MEFV基因变异的患者中，秋水仙碱预防治疗导致发作频率显著更大程度的降低（96%，n = 54），而未携带者（80%，n = 122），p = 0.003。与此相反，近期数据表明有无MEFV变异患者之间的治疗反应总体无差异；然而，携带M694V变异的个体在秋水仙碱开始后疾病活动评分改善较小。MEFV变异的存在似乎不影响治疗开始与首次后续发作之间的间隔。从临床角度来看，一个月后缺乏明确获益应促使重新评估依从性、剂量或替代疗法，而携带M694V变异的患者可能需要更长的治疗时间以准确评估秋水仙碱疗效。
目前关于PFAPA患者秋水仙碱治疗的最佳持续时间尚无共识。在一项初步研究中，S?nmez等提出，在持续无症状两年后，可停用MEFV变异杂合患者的秋水仙碱。停用治疗后，建议临床随访以监测发作复发和急性期炎症标志物变化。鉴于PFAPA典型的自限性，对MEFV变异杂合患者，较短疗程的秋水仙碱可能就足够。然而，需要额外研究来确定PFAPA患者的最佳治疗持续时间。秋水仙碱在每日0.5–1 mg剂量下通常耐受良好，胃肠道症状是最常报告的不良反应，约10%的患者发生。这些反应可能部分与乳糖不耐受的诱导或加重有关，但也可能涉及其他机制。总体而言，秋水仙碱是PFAPA有效的预防治疗，尤其适用于糖皮质激素使用缩短发热发作间期的患者。
8.2.2 西咪替丁
西咪替丁是一种H2受体拮抗剂，具有免疫调节作用，包括抑制趋化性和T细胞激活。约43%的PFAPA患者从西咪替丁预防中获益。根据CARRA共识计划，西咪替丁被列为需要预防治疗的PFAPA儿童的一种预防选择，通常以约20–40 mg/kg/天的剂量分两次给药。其使用得到有限证据支持，提示在减少发作频率方面具有适度疗效，通常考虑用于频繁发作或尽管按需糖皮质激素治疗仍有发作间期缩短的患者。Raeeskarami等进行了一项随机对照试验（RCT），比较西咪替丁和秋水仙碱在67名PFAPA儿科患者中的疗效。参与者被分配接受泼尼松龙加秋水仙碱（n = 36）或泼尼松龙加西咪替丁
