阿达木单抗降低银屑病患者心外膜脂肪组织：一项随机安慰剂对照临床试验的事后分析

《Psoriasis: Targets and Therapy》：Adalimumab Reduces Epicardial Adipose Tissue in Psoriasis: A Post Hoc Analysis of a Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial

　　

背景：银屑病与心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）增加相关，EAT是一种与心肌直接接触的代谢活性脂肪库，也是冠心病和心房颤动的介导因素。银屑病治疗对EAT的影响大多未知。研究人员开展了血管炎症银屑病（Vascular Inflammation in Psoriasis, VIP）试验（NCT01553058, NCT01866592）的事后分析。 方法：VIP试验以1:1:1随机方式比较安慰剂（n=27）、阿达木单抗（adalimumab, n=31）和光疗（n=28）从基线至第12周的效果，之后所有受试者接受阿达木单抗治疗52周。在基线、第12周和第52周通过CT成像定量EAT体积，同时评估临床变量及代谢和炎症生物标志物。 结果：基线时（N=86），EAT体积与年龄（r=0.51, p=2.44×10?）、体重指数（body mass index, BMI）（r=0.48, p=2.01×10?6）和体重（r=0.52, p=3.17×10?）呈正相关，并与炎症生物标志物GlycA（r=0.27, p=9.48×10?3）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）（r=0.25, p=9.94×10?3）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）（r=0.23, p=0.02）相关。12周内，阿达木单抗治疗降低EAT体积（平均变化?11.9 cm3, p=0.04；基线平均EAT 183.1 cm3），安慰剂或光疗组无改善。与安慰剂加光疗组合并比较，阿达木单抗在第12周EAT降低更显著（组间差异?13.9 cm3, p=0.03）。EAT降低与体重或银屑病面积严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）变化无显著相关。52周阿达木单抗治疗未观察到EAT进一步降低。 结论：阿达木单抗与EAT早期降低相关，且不与体重或银屑病活动度变化显著相关。这些发现表明治疗对高风险心脏脂肪库具有特异性效应，并提示TNF抑制可能影响与心血管疾病相关的心脏脂肪量。

研究背景与立题依据

银屑病是一种与肥胖、内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）增加及全身炎症密切相关的慢性免疫性皮肤病，患者心血管代谢风险升高。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue, EAT）是位于心肌与脏层心包之间、无筋膜分隔的VAT亚型，具有高密度巨噬细胞浸润和高分泌促炎细胞因子（如IL-6、TNF）的能力，可通过旁分泌作用促进冠状动脉炎症、动脉粥样硬化及心肌纤维化，是主要不良心血管事件的独立危险因素，且在银屑病患者中增多。尽管流行病学与机制研究提示银屑病、脂肪量与心血管病紧密联系，但既往临床试验对银屑病治疗能否改善传统心血管风险指标证据有限，且部分系统治疗（如TNF抑制剂、JAK抑制剂）伴体重增加或血脂异常。阿普米司特（apremilast）曾显示降低内脏与心外膜脂肪，但缺安慰剂/阳性对照。在此背景下，研究人员基于VIP随机安慰剂对照试验（NCT01553058, NCT01866592）开展事后分析，假设阿达木单抗（抗TNF单克隆抗体）系统治疗可降低EAT体积，以探明TNF抑制对高危心脏脂肪库的特异性作用。该文发表于《Psoriasis: Targets and Therapy》。

主要关键技术方法

研究采用VIP多中心、1:1:1随机双盲设计（安慰剂/阿达木单抗/窄谱中波紫外线光疗NB-UVB，12周），后所有受试者开放标签接受阿达木单抗至52周；样本来源于中度至重度斑块状银屑病成人队列（基线N=86有完整12周CT，N=61有全程三时点CT）。EAT经非增强CT在基线、12周、52周采集，由三名盲态读者用OsiriX MD按?190至?30 Hounsfield单位阈值半自动勾画肺动脉分叉至心尖范围计算体积，组内/组间信度以 intraclass correlation coefficient（ICC）验证（平均测量ICC 0.98）。临床指标含PASI、体重、BMI；实验室检测CRP、GlycA、IL-6、TNF。统计用Spearman相关、配对检验、线性回归及多重插补敏感性分析，完整病例法处理缺失。

研究结果

基线EAT与年龄、肥胖及系统炎症的关联

基线N=86分析中，EAT体积与年龄（ρ=0.588, p=2.60×10^?9）、体重（ρ=0.552, p=3.64×10^?8）、BMI（ρ=0.536, p=1.03×10^?7）强正相关；与CRP（ρ=0.223, p=0.048）、GlycA（ρ=0.302, p=0.008）、IL-6（ρ=0.308, p=0.006）正相关，与TNF无关。结论：银屑病EAT不仅是总体肥胖标志，更是与全身炎症耦合的高危心血管脂肪区。

阿达木单抗在第12周降低EAT体积

86例完成为期12周随机期影像者中，阿达木单抗组EAT平均变化?11.9 cm³（95%CI ?23.2至?0.6, p=0.04），安慰剂与光疗组内无显著变化；阿达木单抗 vs 安慰剂+光疗合并比较组间差?13.9 cm³（95%CI ?26.4至?1.4, p=0.03）。组内EAT降幅与体重（r=0.34, p=0.07）、BMI（r=0.32, p=0.08）、CRP（r=0.37, p=0.054）、PASI（r=?0.25, p=0.16）、TNF、GlycA、IL-6变化均无显著相关。结论：TNF抑制带来早期EAT缩减，不依赖体重减轻或皮损评分改善，提示局部脂肪库特异性调控。

长期随访中早期EAT降低未被维持

61例完成三时点CT者中，阿达木单抗组12周所见EAT降低至研究终点（52周持续给药）被衰减（全程均值变化?3.0 cm³, 95%CI ?10.2至4.2, p=0.41）。结论：早期抗炎性脂肪重塑未转化为长期体积持续下降，可能受测量变异、脱落或适应性重构影响。

讨论部分总结

研究人员指出，本研究首次在随机对照框架内证明银屑病治疗（阿达木单抗）可降低EAT这一心血管影像标志物，区别于既往阿普米司特非对照结果及光疗在主试验中对主动脉血管炎症的作用，说明不同心肺代谢区间（血管炎症 vs 心外膜脂肪）对治疗反应异质。EAT缩减幅度与阿普米司特、SGLT2抑制剂报道相近，但未伴随体重/全身炎症标志同步改变，支持TNF信号通过局部旁分泌而非单纯全身炎症或肥胖逆转调节EAT。12周效应未长期维持，限制因果与临床终点推演；事后分析、未校正多重比较、排除确诊心血管病患者、EAT非临床终点等为局限。意义在于将银屑病心血管框架由传统危险因素扩至组织级炎症重塑，提示靶向免疫疗法可修饰冠脉邻域脂肪，但EAT降低能否转化为主动脉事件获益待前瞻powered试验验证。

结论部分翻译

阿达木单抗与中度至重度银屑病患者EAT体积早期降低相关，该降低与同期体重或PASI变化无关。这些数据提供前瞻性随机证据，表明TNF抑制可调节具有生物学相关性的心脏脂肪库。因此，将高级影像生物标志物纳入银屑病试验可增进对免疫靶向疗法全身效应的理解，并有助于阐明其更广泛的心血管代谢影响。