《Developmental Cognitive Neuroscience》：Early?life head circumference is causally associated with adult executive function through cortical surface area expansion
摘要
执行功能（executive functions, EFs）是一类具有遗传性的高阶认知能力，其中一个共同因子（common executive function, cEF）能够捕获不同任务间的共享方差。早期大脑生长是否通过特定通路对成人EF产生影响，目前仍不清楚。研究人员利用全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）汇总统计量，应用连锁不平衡评分回归（linkage disequilibrium score regression, LDSC）、双向双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）以及多变量孟德尔随机化（multivariable MR, MVMR），探究婴儿头围（head circumference, HC）对成人cEF的遗传预测效应以及皮层形态在这一关系中的中介作用。研究发现，婴儿期HC（而非出生时HC）与成人cEF表现出显著的正向遗传相关，并存在单向的遗传预测效应。总体及额叶、扣带回和颞叶区域的分区皮层表面积（surface area, SA）与成人cEF均表现出显著的遗传相关和遗传预测效应，MVMR分析进一步证实这些区域效应在相互调整后仍然显著。婴儿期HC与上述cEF相关区域的SA表现出较强的遗传相关和定向关联。两步MR中介分析表明，总体及分区SA（前扣带回、额上回、颞上回）在婴儿期HC影响成人cEF的遗传通路中发挥部分中介作用。反向中介分析进一步提示，婴儿期HC在皮层SA影响成人cEF的通路中同样具有类似的中介作用。综上所述，这些结果提示婴儿期HC与皮层SA之间存在双向中介关系，支持一个遗传-发育通路，即生命早期HC与皮层结构相互作用，共同塑造毕生的执行能力。
论文解读：生命早期头围、皮层表面积与成人执行功能的因果关联及中介机制
一、研究背景与问题提出
执行功能（executive functions, EFs）是一组支持目标导向行为的高阶认知过程，涵盖工作记忆、抑制控制和认知灵活性等方面。个体在EF上的差异与学业成就、职业成功、心理健康及躯体健康密切相关。双生子和分子遗传学研究表明，EF具有中度至高度的遗传性。潜变量研究进一步揭示，EF既具有统一性又具有多样性，其中共同执行功能因子（common executive function, cEF）能够捕获不同EF任务间的共享方差，且cEF是EF对临床和社会相关结果预测力的主要来源。
尽管EF的遗传性已得到充分证实，但早期神经发育与成人认知能力之间的关联究竟反映的是主动影响成人EF的因果发育通路、贯穿生命全程的共享遗传影响，还是社会经济和环境因素的残余混杂，这一问题始终未得到明确解答。区分这些可能性对于识别早期干预的发育窗口以及理解执行控制的神经生物学基础至关重要。
脑结构是连接基因与认知的关键中间表型。大规模神经影像学联合研究已证实，皮层表面积（surface area, SA）和皮层厚度（cortical thickness, TH）本身是高度可遗传的特质，且受部分独立的遗传结构调控。额叶和颞叶内的联合皮层是EF的关键底物，这些区域经历长时间的成熟过程并表现出显著的个体间差异。然而，脑形态与认知能力之间的表型关联是否反映共享遗传影响、因果发育通路或残余混杂，仍不清楚。
为超越这些以成人为中心的结构关联研究，并检验脑结构-EF关联是否起源于生命早期，研究人员将目光投向更早的发育阶段。大脑皮层在出生后前两年经历最快速的生长，早期生长轨迹的个体差异可能持续至成年。早期头围（head circumference, HC）被广泛用作早期脑大小和生长轨迹的代理指标。纵向研究表明，出生后早期头部生长与后期认知结果相关，全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）也已鉴定出影响出生时和婴儿期HC的遗传变异。这引出一个具体预测：影响生命早期HC的遗传因素通过其对皮层结构的作用，对成人cEF作出贡献。然而，这一预测尚未得到检验，部分原因在于观察性研究难以区分遗传混杂与真实发育影响，且可能介导这一关系的神经解剖通路未得到系统检验。
近年来方法学进展为更严谨地研究这些问题提供了可能。连锁不平衡评分回归（linkage disequilibrium score regression, LDSC）可利用汇总统计量估计全基因组遗传相关；孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs）推断性状间的因果效应。大规模GWAS数据集为婴儿期HC、皮层形态和cEF提供了前所未有的统计功效，使得检验从婴儿期到成年的发育通路成为可能。
二、研究设计与技术方法
研究人员综合运用LDSC、双向双样本MR、多变量孟德尔随机化（multivariable MR, MVMR）及两步MR中介分析，系统检验了生命早期HC对成人cEF的遗传预测效应及其皮层形态中介机制。
研究分四个阶段进行。第一阶段，通过LDSC估计出生时HC、婴儿期HC与成人cEF之间的遗传相关，随后进行双向MR以确定方向性。第二阶段，通过LDSC系统评估成人cEF与70个皮层结构表型（包括总体皮层SA、平均皮层TH及34个Desikan-Killiany图谱定义脑区的双侧区域测量值）之间的遗传相关；仅对显示显著遗传相关的表型进行双向MR分析。第三阶段，评估婴儿期HC与第二阶段中显示对cEF具有遗传预测效应的皮层结构表型之间的遗传相关；在观察到显著遗传相关之处，使用双样本MR检验双向因果关系。第四阶段，对显著的因果关联进行两步MR中介分析，正式评估皮层结构表型在早期HC影响成人cEF通路中的中介作用。
数据来源方面，早期HC的GWAS汇总统计量来自早期生长遗传学（Early Growth Genetics, EGG）联盟，涵盖出生时（最多32,084名儿童，来自22项研究）和婴儿期（最多22,279名儿童，来自21项研究）两个发育时间点，全部为欧洲血统样本。皮层结构表型的汇总统计量来自ENIGMA联盟的皮层形态计量学荟萃分析，本次分析限定欧洲血统并排除英国生物库（UK Biobank）参与者以避免与cEF GWAS样本重叠，最终分析样本约23,000人。成人cEF的汇总统计量来自Hatoum等人（2023）的研究，该研究从英国生物库的五项认知任务中提取表型cEF因子得分，对427,037名欧洲血统个体进行全基因组关联分析。
工具变量选择方面，当暴露为成人cEF时采用全基因组显著性阈值P < 5×10??；当暴露为早期HC或皮层结构表型时，阈值放宽至P < 5×10??。通过LD聚类（r2 < 0.001，距离 > 10 Mb）筛选独立SNP，计算F统计量并保留F > 10的SNP以弱化弱工具偏倚。通过查询PhenoScanner数据库和NHGRI-EBI GWAS目录排除与教育程度、精神疾病、智力、吸烟、饮酒和睡眠特征等潜在混杂因素相关的SNP，并排除与结局强关联的SNP及回文SNP，最后应用MR-PRESSO检验检测并去除水平多效性离群SNP。
因果估计以随机效应逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）法作为主要分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数、加权众数和MR-RAPS四种补充方法进行稳健性检验。MVMR分析中，当条件F统计量低于10时，优先使用去偏逆方差加权（debiased inverse-variance weighted, dIVW）估计量以校正弱工具下的有限样本偏倚。两步MR中介分析中，间接效应采用系数乘积法量化，标准误通过自助抽样法（10,000次迭代）估计，并应用Bonferroni校正控制多重比较。
三、主要研究结果
3.1 早期HC与成人cEF的遗传相关和推定关联
LDSC分析显示，经Bonferroni校正后，婴儿期HC与成人cEF之间存在显著正向遗传相关（Rg = 0.196, SE = 0.047, P = 3.01×10??），而出生时HC与成人cEF的遗传相关未达到统计学显著水平（Rg = 0.128, SE = 0.076, P = 0.091）。双向双样本MR分析发现，婴儿期HC对成人cEF存在显著的遗传预测效应（Beta = 0.026, 95% CI: 0.016–0.035, P = 3.83×10??），且所有补充MR方法均显示与IVW估计一致的方向；反向分析中，成人cEF对婴儿期HC的效应不显著。这一结果表明，观察到的关联由生命早期HC对后续EF发展的方向性影响驱动，而非相反。
3.2 皮层结构表型与成人cEF的遗传相关和推定关联
对70个皮层结构表型与成人cEF的系统性遗传相关分析显示，经Bonferroni校正（P < 7.14×10??）后，成人cEF与总体皮层SA及额叶、顶叶和颞叶多个区域的SA存在显著正向遗传相关，包括内侧眶额皮层（mOFC）、喙侧前扣带回（rACC）、尾侧前扣带回（cACC）、额上回（SFG）、眶部（pOrb）、楔前叶（PCUN）、顶上小叶（SPL）、后扣带回（PCC）、内嗅皮层（ENT）、颞上回（STG）及颞上沟岸（BANKSSTS）。相比之下，成人cEF与分区皮层TH的遗传相关在校正后均不显著。因此，仅皮层SA进入后续分析。
双向MR分析（Bonferroni校正P < 2.08×10?3）显示，总体皮层SA及rACC、cACC、SFG、pOrb、STG、BANKSSTS的SA对成人cEF具有显著的遗传预测效应，所有补充MR方法方向一致；反向效应均不显著。MVMR分析将总体SA与六个区域SA作为同时暴露纳入模型，dIVW估计显示所有暴露均保留了对cEF的显著独立效应，表明区域SA对cEF的效应不能完全由总体皮层扩张的共享协方差或区域SA间的共线性所解释，总体和区域皮层表面积对成人执行功能具有独立贡献。
3.3 婴儿期HC与皮层SA的遗传相关和推定关联
对婴儿期HC与总体及六个cEF相关区域SA的分析显示，经Bonferroni校正（P < 7.14×10?3）后，婴儿期HC与总体皮层SA（Rg = 0.803）及各区域SA均存在显著正向遗传相关，遗传相关估计值范围为0.599至0.794。
双向MR分析（Bonferroni校正P < 3.57×10?3）显示，遗传倾向的较大婴儿期HC显著增加总体及所有六个区域的SA；反向分析中，总体脑SA、rACC、SFG和STG的SA对婴儿期HC也存在显著的遗传预测效应。MVMR分析以总体SA、rACC、SFG和STG作为同时暴露，dIVW估计显示所有暴露均保留了对婴儿期HC的显著独立效应。
3.4 两步MR中介分析
在婴儿期HC经由皮层SA影响成人cEF的通路方向上，总体皮层SA（中介效应 = 0.007, 95% CI: 0.003–0.010, P = 3.00×10??，中介比例26.0%）以及rACC、cACC、SFG、STG和BANKSSTS的SA均与部分中介作用一致，pOrb未观察到显著中介效应。在反向通路方向上，婴儿期HC在总体SA、rACC和STG影响成人cEF的通路中同样与中介作用一致。这些结果表明，婴儿期HC与皮层SA在其与成人cEF的关联中存在双向中介关系。
3.5 稳健性分析
敏感性分析未发现工具变量间存在显著异质性，MR-Egger截距检验未检测到显著的水平多效性（除cACC SA对cEF的分析外），MR-PRESSO全局检验确认无显著离群SNP，留一分析显示无单个SNP主导估计结果。采用更严格的工具变量选择阈值（P < 1×10??）重复主要分析后，效应估计方向与主要结果一致，证实了发现的稳健性。
四、讨论与结论
本研究发现，遗传驱动的婴儿期HC变异与成人cEF具有方向性关联，皮层SA在该关系中发挥部分中介作用。这一结果确定了出生后早期HC作为塑造毕生执行能力的发育特异性生物学底物。
出生时HC未显示显著关联，可能反映新生儿HC受产科因素和宫内约束影响更大，而婴儿期HC捕获的是突触发生、胶质细胞生成和皮层区域化这一关键窗口期内的活跃脑扩张。这种发育特异性具有生物学意义：出生后脑生长的特征是放射状胶质祖细胞对称分裂驱动的快速皮层扩张和新皮层切向区域化，这一过程可由婴儿期HC捕获。
皮层SA而非皮层TH作为主要神经解剖学中介，与SA和TH是受很大程度上独立发育机制调控的遗传学上不同特质的证据一致。SA扩张反映早期祖细胞增殖和皮层区域化，而TH更多受后期突触修剪和髓鞘形成影响。单变量双样本MR分析显示，多个执行相关脑区（ACC、SFG、pOrb、STG、BANKSSTS）的SA遗传性增加导致cEF表现提高；MVMR分析确认区域SA效应在相互调整后仍然显著，表明总体和区域皮层扩张对成人执行功能均有独立贡献。反向遗传预测效应未被观察到，强化了神经发育指向认知的方向性。
婴儿期HC与皮层SA之间的双向关系表明，皮层发育和早期颅骨生长在婴儿期可能相互强化，凸显了早期脑发育的动态本质。两步MR中介分析揭示的双向中介效应提示，婴儿期HC与皮层SA在发育上相互交织，各自部分解释对方与成人执行功能的关联。剩余直接效应提示皮层SA之外的通路，如皮层下发育、白质连接或早期网络组织，可能同样有所贡献。
这些结果有助于调和脑大小与认知能力关联文献中的不一致之处。总体脑体积与认知仅存在弱关联，而皮层SA是连接早期发育与EF的关键神经解剖学维度。基于遗传锚定的变异和因果推断方法，本研究提供了早期皮层扩张可能构成通往成人执行功能差异的生物学意义通路的证据。
研究人员也承认若干局限性。第一，HC仅是早期脑大小的间接代理指标，受颅骨形态、躯体生长、营养等因素影响。第二，HC在婴儿期测量而皮层SA和cEF在成年期测量且非同一个人群，结果应被解释为与发育解释一致的遗传知情间接通路，而非直接的时间顺序中介。第三，cEF表型来源于非专门设计为经典执行功能范式的英国生物库认知任务。第四，所有GWAS汇总统计量均来自欧洲血统个体，可能限制对其他人群的推广性。第五，尽管MR减轻了混杂，但依赖遗传工具的有效性且无法完全排除微妙的多效性效应。第六，MVMR分析中条件F统计量低于常规阈值，尽管dIVW估计量在条件统计量超过20时提供可靠估计，结果仍需谨慎解读。第七，HC与皮层结构数据集间存在少量样本重叠（n = 391），可能使估计偏向零。第八，cACC SA对cEF的遗传预测效应在MR-Egger截距检验中显示名义显著，提示可能存在方向性多效性。
研究结论：本研究提供了与从生命早期HC到成人执行功能的通路相一致的遗传证据，该通路主要通过皮层SA扩张实现，且婴儿期HC与皮层SA之间存在双向中介关系。通过在统一的遗传知情框架内连接婴儿神经发育、皮层形态和高阶认知，本研究推进了执行功能的生命全程视角，并强调出生后早期发育是认知控制生物学基础的关键窗口。
