《Emerging Contaminants》：Human Biomonitoring of PFAS and Metals in Relation to Diabetic Kidney Disease: Evidence from NHANES and Machine Learning Interpretation
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糖尿病肾病（DKD）作为一种日益加重的健康负担，随着糖尿病患病率的持续上升而不断凸显。除传统的代谢性危险因素外，环境暴露可能为DKD的特征描述和预测提供额外信息。研究人员使用了2005–2016年NHANES的数据，探讨重金属和多氟及全氟烷基物质（PFAS）与
糖尿病肾病（DKD）作为一种日益加重的健康负担，随着糖尿病患病率的持续上升而不断凸显。除传统的代谢性危险因素外，环境暴露可能为DKD的特征描述和预测提供额外信息。研究人员使用了2005–2016年NHANES的数据，探讨重金属和多氟及全氟烷基物质（PFAS）与成人糖尿病患者中DKD的关联。将基于调查加权的Logistic回归与Boruta特征选择、机器学习模型及Shapley加性解释（SHAP）相结合，以评估校正后的关联和预测模式。在未校正的模型中，Pb和Cd与DKD呈正相关，但校正后这些关联不再持续。在完全校正的模型中，全氟辛酸（PFOA）和全氟己烷磺酸（PFHxS）仍保持显著，且均显示负相关。这些负相关需谨慎解读，不应视为保护效应的证据，因为NHANES无法确定时间顺序。SHAP分析显示，临床和代谢因素是预测信息的主要来源。在随机森林（RF）模型中，环境变量占总平均绝对SHAP重要性的24.18%，其中PFOA在暴露变量中排名最高。该百分比代表基于模型重要性的相对分布，不应被解读为因果贡献或归因分数。其他污染物也保持了模型重要性，反映了涉及预测因子间非线性及相关信息更广泛的分类结构。环境生物监测可能为DKD风险特征描述提供补充信息，但不应取代既定的临床和代谢指标。
糖尿病肾病环境暴露研究的综合解读——基于NHANES生物监测与机器学习分析
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最严重的慢性并发症之一，已成为慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）和终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的主要病因，对全球公共卫生构成重大挑战。随着糖尿病患病率持续攀升，DKD疾病负担日益加重，尽管在血糖控制和肾脏治疗方面取得进展，DKD患病率仍呈上升趋势。传统的代谢性危险因素，包括血糖控制不佳、肥胖、高血压和血脂异常，在DKD发病机制中已得到充分确认，但这些因素无法完全解释DKD负担的持续上升。越来越多的证据提示环境暴露可能是肾损伤和代谢功能障碍中未被充分研究的因素。重金属和多氟及全氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）作为内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs），已被发现与胰岛素信号干扰、氧化应激以及肾内皮或肾小管功能障碍相关。PFAS作为新兴污染物，因其持久性、广泛的人体暴露和潜在的代谢及肾脏效应而备受关注。然而，大多数现有研究使用传统回归模型检验单一污染物，这些模型适合估计特定生物标志物与健康结局之间的校正关联，但当临床、代谢、人口学和生活方式因素同时纳入考量时，对环境生物标志物如何促进DKD分类的洞察有限。因此，研究人员利用2005–2016年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）数据，探讨成人糖尿病患者中重金属和PFAS生物标志物与DKD的关联及其在DKD风险特征描述中的潜在补充价值。研究发表于《Emerging Contaminants》。
研究人员主要采用了如下关键技术方法：基于NHANES 2005–2016年六个连续调查周期的数据，纳入5,551名糖尿病患者（其中DKD患者342例，非DKD患者5,209例）；采用电感耦合等离子体质谱法（ICP–MS）测定全血中铅（Pb）、镉（Cd）、汞（Hg）浓度；采用在线固相萃取-高效液相色谱-涡轮离子喷雾电离-串联质谱法（online SPE-HPLC-TIS-MS/MS）测定血清中7种PFAS同系物浓度；使用2009年慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）肌酐方程估算估算肾小球滤过率（eGFR），并结合尿白蛋白与肌酐比值（UACR）依据KDIGO指南定义DKD；运用调查加权Logistic回归评估校正关联，结合Boruta特征选择算法、六种监督式机器学习算法（随机森林RF、极端梯度提升XGB、支持向量机SVM、决策树DT、逻辑回归LR、梯度提升机GBM）及Shapley加性解释（SHAP）进行预测模式与模型可解释性分析。
研究结果显示，在未校正模型中，Pb和Cd与DKD呈正相关，但经人口学和社会经济因素校正后关联显著减弱，在完全校正模型中均不再显著。Hg在所有模型中均与DKD无关联。在PFAS中，全氟辛酸（perfluorooctanoic acid, PFOA）和全氟己烷磺酸（perfluorohexane sulfonic acid, PFHxS）在部分校正和完全校正模型中均显示负相关，完全校正模型中PFOA的OR为0.78（95% CI: 0.63, 0.95），PFHxS的OR为0.78（95% CI: 0.66, 0.93）；其他PFAS同系物未显示显著关联。在机器学习分析中，Boruta算法确认了25个与DKD分类相关的特征，年龄重要性得分最高，收缩压、BMI、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）等临床和代谢指标被确认为重要预测因子，Pb在所有确认特征中排名第三，PFOA和PFHxS也位列较高排名。六种机器学习模型比较中，LR取得了最高AUC（0.84），RF的AUC略低（0.83），但RF显示出最高灵敏度（0.84）和最低假阴性率（0.16），能识别更多DKD病例，因此被选为SHAP解释的最终模型。SHAP全局分析显示，临床和代谢因素占总平均绝对SHAP重要性的40.91%，人口学和生活方式因素占34.89%，环境暴露占24.18%。在特征层面，年龄为支配性预测因子，占14.31%；环境暴露中PFOA排名最高（3.95%），其后依次为Cd（3.04%）、PFOS（2.96%）、Hg（2.71%）、PFNA（2.64%）、Pb（2.57%）、PFHxS（2.48%）。SHAP依赖图显示，年龄较大、收缩压较高、BMI较高、UA和TG较高通常使RF模型预测DKD概率升高；PFOA和PFHxS则呈现较高水平对应较低SHAP值的模式，与回归分析中的负向关联一致，但这一模式被强调为基于模型的模式而非暴露-反应关系。敏感性分析中，将充血性心力衰竭和冠心病纳入模型后，PFOA和PFHxS的负向关联减弱且不再具有统计学显著性。
讨论部分指出，DKD状态主要由传统临床和代谢因素刻画。回归分析产生了混合模式而非一致的单污染物信号；粗金属关联大部分被协变量调整解释，校正后的PFAS发现仅限于PFOA和PFHxS的负向关联，这些负向关联在加入心血管合并症后减弱，提示模型敏感性而非稳定的保护性解释。由于NHANES为横断面设计，血清PFAS浓度与DKD状态同期测量，时间顺序无法确定，反向因果无法排除；血清PFAS浓度同时反映外暴露和蛋白结合、肾滤过、肾小管处理及消除等内在过程，DKD可能通过白蛋白尿、血清蛋白状态改变、肾功能受损和肾小管转运改变影响这些过程，从而影响测得的血清浓度，但效应方向和大小无法从现有数据确定。PFAS同系物具有共享暴露来源且在血清中相关，限制了对单一化合物独立生物学效应的解读。RF-SHAP分析提供了对分类结构的补充视角，环境变量在RF模型中占24.18%的总平均绝对SHAP重要性，表明环境生物标志物在DKD风险特征描述中保留了可测量的补充信息，但这种基于模型的重要性不应被解读为因果贡献、已解释疾病方差或归因风险。环境生物监测应被视为传统DKD评估的潜在补充而非替代，现有发现不足以推荐针对任何单一化学物进行DKD预防干预。
研究结论指出，本研究通过区分每种环境生物标志物与DKD的校正关联以及环境生物标志物在与既定的临床、代谢、人口学和生活方式因素共同评估时提供的信息，扩展了传统的单一化学物分析。临床和代谢因素仍是信息的主要来源，但环境暴露在RF模型中占24.18%的总平均绝对SHAP重要性。PFOA和PFHxS的负向关联不应被解读为保护效应，SHAP域贡献代表相对模型重要性而非因果归因。通过整合调查加权回归与可解释机器学习，本研究提供了一个框架，将人类生物监测评估为DKD风险特征描述的补充组成部分，而非既定临床指标的替代。需要具有重复暴露测量、药物信息、肾功能轨迹和混合物方法的纵向研究来确定这些环境信号反映的是外暴露效应、疾病相关的毒代动力学变化，还是与代谢性疾病状态共享的信息。
