《ESMO Open》：Tislelizumab plus chemotherapy for advanced or metastatic esophageal squamous-cell carcinoma in patients with PD-L1 Tumor Area Positivity score ≥5%: a
post hoc, exploratory, long-term follow-up of RATIONALE-306☆
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摘要翻译：
**背景**
在随机、双盲、III期RATIONALE-306试验中，在意向性治疗（intent-to-treat, ITT）人群和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）肿瘤区域阳性（Tumor A
摘要翻译：
**背景**
在随机、双盲、III期RATIONALE-306试验中，在意向性治疗（intent-to-treat, ITT）人群和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）肿瘤区域阳性（Tumor Area Positivity, TAP）评分≥5%亚组中，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗在中期分析和至少3年随访中均表现出具有临床意义的总生存期（overall survival, OS）获益。研究人员根据欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的建议，报告了研究关闭时（至少45.2个月随访）PD-L1 TAP评分≥5%患者的事后探索性长期结局。
**患者与方法**
患者按1∶1随机分配接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂每3周一次联合研究者选择的化疗。主要终点为OS。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间（duration of response, DoR）、安全性和生活质量（quality of life, QoL）。
**结果**
在649例随机分配的患者中，55.2%的患者PD-L1 TAP评分≥5%（替雷利珠单抗联合化疗组，n = 172；安慰剂联合化疗组，n = 186）。在至少45.2个月随访时，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗改善了OS〔中位19.1个月对比10.0个月；风险比（hazard ratio, HR）0.61〕和PFS（中位8.2个月对比5.5个月；HR 0.50）。ORR分别为71.5%对比41.4%；中位DoR分别为7.1个月对比5.4个月。两组间QoL总体相似，替雷利珠单抗联合化疗组在总体健康和疼痛减轻方面呈改善趋势。任意级别的治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）发生率分别为97.7%（替雷利珠单抗联合化疗组）对比98.4%（安慰剂联合化疗组），≥3级TRAEs分别为70.2%对比66.5%。最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞计数降低（35.1%对比31.9%）、贫血（13.5%对比11.4%）和白细胞计数降低（12.3%对比17.8%）。中期分析中两组间发生率差异≥5%的治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）在12个月后大幅减少。
**结论**
对于不可切除、局部晚期或转移性ESCC且PD-L1 TAP评分≥5%的患者，一线替雷利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗提供了持续且具有临床意义的疗效获益，且耐受性良好，未出现新的安全信号。
**论文解读：替雷利珠单抗联合化疗在PD-L1 TAP评分≥5%晚期食管鳞状细胞癌患者中的长期疗效与安全性——RATIONALE-306事后探索性分析**
**一、研究背景与目的**
食管鳞状细胞癌（esophageal squamous-cell carcinoma, ESCC）是全球食管癌的主要组织学亚型，约占食管癌病例的大多数。大约50%的患者在确诊时已处于晚期阶段，预后极差，临床亟需有效的治疗策略。近年来，多项临床试验已确立了程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）抑制剂联合化疗相较于单纯化疗的疗效与安全性优势。RATIONALE-306试验（NCT03783442）是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估了替雷利珠单抗（一种抗PD-1抗体）联合化疗在晚期或转移性ESCC患者中的一线治疗效果。此前的研究结果已表明，在意向性治疗（intent-to-treat, ITT）人群和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）肿瘤区域阳性（Tumor Area Positivity, TAP）评分≥5%的亚组中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比均展现出具有临床意义的总生存期（overall survival, OS）获益。基于这些积极结果，替雷利珠单抗已在多个国家和地区获批用于晚期或转移性ESCC的一线治疗。2024年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）特别批准替雷利珠单抗联合铂类化疗用于PD-L1 TAP评分≥5%的患者。鉴于临床实践中需要针对该特定人群的长期疗效数据，研究人员开展了此项事后探索性分析，报告研究关闭时（至少45.2个月随访）PD-L1 TAP评分≥5%患者的长期疗效和安全性结果。
**二、研究方法概述**
RATIONALE-306研究纳入经组织学确诊的不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC成人患者（≥18岁），既往未接受过晚期疾病的全身治疗。患者按1∶1随机分配接受替雷利珠单抗200 mg或安慰剂静脉给药（每3周一次），联合研究者选择的双药化疗方案〔铂类（顺铂或奥沙利铂）联合氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）或紫杉醇〕。分层因素包括研究者选择的化疗方案、地区以及既往确定性治疗史。主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间（duration of response, DoR）、安全性和患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）。值得注意的是，PD-L1表达检测并非入组要求，而是通过VENTANA PD-L1（SP263）检测回顾性测定TAP评分。本研究为事后探索性分析，采用描述性统计方法，OS、PFS和DoR采用Kaplan–Meier方法估计，风险比（hazard ratio, HR）通过Cox回归模型计算。生活质量评估采用欧洲癌症研究与治疗组织（European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC）的生活质量问卷核心30项模块（QLQ-C30）和食管癌18项模块（QLQ-OES18）。本分析基于2024年8月22日的数据截止日期，最小随访时间为45.2个月。
**三、研究结果**
**患者特征**
共有649例患者随机分配至ITT人群，其中358例（55%）患者PD-L1 TAP评分≥5%：替雷利珠单抗联合化疗组172例，安慰剂联合化疗组186例。该亚组中78.2%的患者来自亚洲。两组间基线人口统计学和临床特征总体均衡，与ITT人群一致。
**总生存期（OS）**
在至少45.2个月随访时，替雷利珠单抗联合化疗组的中位OS为19.1个月（95% CI 16.1-24.1），显著优于安慰剂联合化疗组的10.0个月（95% CI 8.6-11.9）（HR 0.61，95% CI 0.48-0.78）。OS率在9、12、18、24和36个月的时间点上均持续有利于替雷利珠单抗联合化疗组（分别为76.9%、69.2%、51.7%、42.7%和24.4%），而安慰剂联合化疗组对应的OS率分别为55.7%、42.1%、32.9%、23.4%和15.4%。OS获益在所有预设亚组中保持一致。
**无进展生存期（PFS）**
替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS为8.2个月（95% CI 7.0-9.8），安慰剂联合化疗组为5.5个月（95% CI 4.3-6.4）（HR 0.50，95% CI 0.39-0.65）。各时间点的PFS率同样在替雷利珠单抗联合化疗组中持续更高。
**客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）**
替雷利珠单抗联合化疗组的ORR为71.5%（95% CI 64.1%-78.1%），显著高于安慰剂联合化疗组的41.4%（95% CI 34.2%-48.8%）。完全缓解率分别为7.0%和1.6%，部分缓解率分别为64.5%和39.8%。中位DoR分别为7.1个月和5.4个月。DoR率在9、12、18、24和36个月的时间点上均以替雷利珠单抗联合化疗组更高。
**患者报告结局（PROs）**
在第6周期（第15周），替雷利珠单抗联合化疗组的QLQ-C30总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）评分保持稳定，而安慰剂联合化疗组出现恶化（最小二乘均值变化：1.5对比-3.1，组间差异P = 0.0258）。身体功能方面，两组均出现恶化，但替雷利珠单抗联合化疗组的下降程度较小，组间差异显著（P = 0.0110）。在QLQ-OES18疼痛量表方面，替雷利珠单抗联合化疗组观察到具有临床意义的改善，组间差异显著（P = 0.0156）。第8周期时，GHS/QoL改善趋势仍有利于替雷利珠单抗联合化疗组，但组间差异不再显著；疼痛减轻的改善趋势持续存在。
**安全性与耐受性**
替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的任意级别治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）发生率分别为97.7%和98.4%，≥3级TRAEs发生率分别为70.2%和66.5%。最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞计数降低（35.1%对比31.9%）、贫血（13.5%对比11.4%）和白细胞计数降低（12.3%对比17.8%）。TRAEs导致的死亡在两组中分别报告了2.9%和1.6%。两组均无免疫介导的不良事件导致死亡。中期分析中显示两组间发生率差异≥5%的选定治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）（食欲下降、呕吐、瘙痒和甲状腺功能减退）在12个月后均大幅减少。
**四、讨论与结论**
本项事后探索性分析提供了RATIONALE-306研究中PD-L1 TAP评分≥5%亚组在至少45.2个月随访时的长期疗效与安全性数据。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗在OS、PFS和ORR方面均带来持续且具有临床意义的改善，与中期分析和3年随访结果一致。这些发现强化了替雷利珠单抗联合化疗作为该类患者一线治疗选择的长期疗效价值。值得注意的是，PD-L1 TAP评分在此背景下作为富集策略的临床相关性得到进一步确认。安全性方面，未观察到新的安全信号，且关键TEAEs在12个月后发病率大幅下降，提示长期治疗中累积毒性风险有限。PROs分析表明，长期临床获益的实现并未以损害健康相关生活质量为代价。
本研究存在一定局限性：作为一种事后描述性分析，未在试验方案中预先设定，可能受到事后分析固有的偏倚影响；晚期时间点的样本量较小；且大多数患者来自亚洲，可能限制对欧洲人群的普适性。但值得指出的是，一项涵盖12项随机对照试验的近期荟萃分析显示，亚洲与非亚洲亚组在OS获益方面无统计学显著差异。
研究结论部分：在RATIONALE-306试验中，针对不可切除、局部晚期或转移性ESCC且PD-L1 TAP评分≥5%的患者，本项延长长期随访的事后分析证明，一线替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗在疗效方面表现出持续改善。替雷利珠单抗联合化疗耐受性良好，安全性特征可控且与总体人群一致。综上所述，这些发现强化了基于替雷利珠单抗的化学免疫治疗在晚期ESCC中的临床价值，并支持持续优化基于生物标志物的富集策略以改善患者筛选。
该论文发表于《ESMO Open》。
