《ESMO Open》：Timing of breast cancer diagnosis postpartum and survival in women with germline pathogenic variants
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摘要翻译：
背景：生育和母乳喂养可降低终生乳腺癌（BC）风险，但产后阶段与风险一过性升高及不良结局相关。生殖时机对携带胚系致病性变异（PVs）女性的预后意义尚不清楚。研究人员在一个大型澳大利亚遗传性乳腺癌队列中评估了距最近一次分娩时间、母乳喂养及其他生殖变量
摘要翻译：
背景：生育和母乳喂养可降低终生乳腺癌（BC）风险，但产后阶段与风险一过性升高及不良结局相关。生殖时机对携带胚系致病性变异（PVs）女性的预后意义尚不清楚。研究人员在一个大型澳大利亚遗传性乳腺癌队列中评估了距最近一次分娩时间、母乳喂养及其他生殖变量与总生存期（OS）之间的关联。
患者与方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入1200名携带PVs且患有浸润性BC的女性，数据来自Kathleen Cuningham Foundation Consortium（1980-2022年）。符合条件的参与者携带高风险或中风险乳腺癌易感基因中的4-5级PVs，且BC诊断后无妊娠。距最近一次分娩时间被分为未生育、<10年或≥10年，并进一步采用五个产后时间间隔进行分析。使用Cox比例风险模型，调整年龄、雌激素受体（ER）状态、化疗、手术和放疗，评估与OS的关联。
结果：在1200名女性中（中位随访13年），52%在产后≥10年诊断，32%在产后<10年诊断，16%未生育。产后<10年诊断的女性更年轻（中位36岁，相比48岁，P<0.001），更可能携带BRCA1 PVs，且ER阴性疾病更多。与未生育相比，产后≥10年诊断与OS改善相关[风险比（HR）0.63，95%置信区间（CI）0.43-0.92，P=0.02]。在经产女性中，母乳喂养与未母乳喂养相比（HR 0.49，95% CI 0.33-0.73，P<0.001）以及诊断距最近一次分娩≥10年与<10年相比（HR 0.48，95% CI 0.31-0.74，P<0.001）均独立预测更好的OS。
结论：在携带PVs的女性中，距最近一次分娩时间更长和母乳喂养与BC诊断后的生存改善独立相关。这些发现确定了生殖时机和哺乳是遗传性乳腺癌的重要预后修饰因素，并可能有助于风险分层和生存期护理。
论文解读文章
研究背景与目的：生殖因素对乳腺癌（BC）风险的影响已被广泛认可，但产后阶段与BC风险的一过性升高及不良预后相关。尽管生育和母乳喂养可降低终生BC风险，但产后乳腺退化过程中形成的促肿瘤微环境可能导致近期分娩后诊断的BC更具侵袭性。对于携带胚系致病性变异（PVs）的高危女性，如BRCA1/BRCA2突变携带者，生殖时机对BC诊断后生存的影响尚不明确。既往研究对产后BC的时间定义不一致，且较少关注PV携带者。本研究旨在利用澳大利亚大型遗传性乳腺癌队列，评估距最近一次分娩时间、母乳喂养及其他生殖变量与总生存期（OS）的关联，以明确生殖史对高危女性生存结局的预后价值。
研究设计与方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，数据来源于Kathleen Cuningham Foundation Consortium（kConFab，澳大利亚和新西兰多中心资源库），纳入1980-2022年间诊断的1200名携带4-5级PVs的浸润性BC女性。纳入基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、BRIP1、PALB2、PTEN、RAD51C、RAD51D、TP53及部分基因组合。主要暴露为距最近一次分娩至BC诊断的时间，分类为未生育、<10年和≥10年，并进一步细分为<1年、1至<5年、5至<10年和≥10年。研究人员使用Kaplan-Meier法、log-rank检验和Cox比例风险模型进行生存分析，调整年龄、雌激素受体（ER）状态、化疗、手术和放疗等协变量。采用Schoenfeld残差检验评估比例风险假设，并使用方差膨胀因子评估多重共线性。
主要结果：
1. 患者特征与组间差异：1200名女性中，52%在产后≥10年诊断，32%在产后<10年诊断，16%未生育。产后<10年诊断者更年轻（中位36岁），更可能携带BRCA1 PVs，ER阴性肿瘤比例更高，接受化疗和乳房切除术的比例也更高。
2. 距最近一次分娩时间与BC生存的关联：在年龄调整分析中，产后≥10年诊断与未生育相比OS显著改善（HR 0.63，95% CI 0.43-0.92，P=0.02），而产后<10年诊断与未生育无显著差异。多变量分析进一步证实了这一关联（HR 0.58，95% CI 0.39-0.85，P=0.005）。采用五分类时间间隔的分析显示，仅≥10年组的OS显著优于未生育组，<1年组（3%队列）的OS最差。
3. 按ER和BRCA1/2状态分层：在ER阳性、ER阴性和BRCA1 PV携带者中，产后≥10年诊断显示出改善生存的趋势，但未达统计学显著性。在BRCA2 PV携带者中，多变量分析显示产后≥10年诊断与OS改善显著相关（HR 0.51，95% CI 0.28-0.92，P=0.03）。在0至<1年亚组中，ER阴性和BRCA1 PV携带者的预后最差，但样本量小且结果不显著。
4. 现代治疗时代的敏感性分析：将分析限制在2000年及以后诊断的641名女性中，产后≥10年诊断仍与OS改善显著相关（HR 0.47，95% CI 0.27-0.81，P=0.006）。在ER阴性亚组中，该关联也显著（HR 0.30，95% CI 0.10-0.89，P=0.03）。
5. 母乳喂养与生存的关联：在898名经产女性中，母乳喂养与未母乳喂养相比，OS显著更长（年龄调整HR 0.53，95% CI 0.36-0.78，P=0.001；多变量HR 0.51，95% CI 0.35-0.76，P<0.001）。将未生育女性作为参照时，结果一致（HR 0.48，95% CI 0.33-0.70，P<0.001）。
6. 联合分析：将母乳喂养状态和距最近一次分娩时间联合分析显示，母乳喂养且产后≥10年诊断的女性预后最佳（与未母乳喂养且产后<10年诊断相比HR 0.20，95% CI 0.10-0.39，P<0.001）。以未生育为参照，该组合的HR为0.33（95% CI 0.21-0.51，P<0.001）。在经产女性中，母乳喂养（HR 0.49，95% CI 0.33-0.73，P<0.001）和产后≥10年诊断（HR 0.48，95% CI 0.31-0.74，P<0.001）均为独立预后因素。
7. 其他生殖因素：与未生育相比，1-2次活产及首次/末次分娩年龄为21-29岁与OS改善相关。在经产女性中，距最近一次分娩≥10年相比<10年具有更好的OS（多变量HR 0.48，95% CI 0.31-0.74，P<0.001）。
讨论与结论：本研究表明，对于携带PVs的女性，距最近一次分娩≥10年诊断BC和母乳喂养是独立于年龄、ER状态及治疗方式外的有利预后因素。与未生育相比，产后≥10年诊断可使死亡风险降低37%-42%，且该关联在经产女性中依然存在，提示其并非单纯由生育本身驱动。产后<1年内诊断，尤其是BRCA1 PV携带者及ER阴性肿瘤患者，预后最差，这与产后乳腺退化期促肿瘤微环境及免疫改变相符。母乳喂养可能通过调节肿瘤微环境和宿主免疫应答增强生存获益。研究结果强调了生殖时机和哺乳在遗传性乳腺癌中的预后价值，提示临床风险评估和生存期护理应纳入详细的生殖史。该研究发表在《ESMO Open》。局限性包括肿瘤分期、分级、HER2状态及降风险手术数据不完整，且采用OS而非BC特异性生存作为终点。
