《European Urology Oncology》：Alkaline Phosphatase and Prostate-specific Antigen Response in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Treated with Enzalutamide Alone or in Combination with Radium-223: Ad Hoc Analysis of the PEACE-3 Consortium Trial
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摘要
设计、设置与参与者
对国际、随机、开放标签的III期PEACE-3试验进行探索性事后分析，共纳入446例无症状或轻度症状且伴有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cance
摘要
设计、设置与参与者
对国际、随机、开放标签的III期PEACE-3试验进行探索性事后分析，共纳入446例无症状或轻度症状且伴有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者。其中，441例和436例患者分别可评估碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）。
干预措施
每日单用恩杂鲁胺160 mg，或联合每月一次注射镭-223（55 kBq/kg）共六个月。
结局测量与统计学分析
ALP反应定义为自基线下降≥30%（ALP-30），PSA反应定义为下降≥50%（PSA-50）或≥90%（PSA-90）。确认反应要求间隔≥21天的连续两次测量均达标。终末事件发生时间采用Kaplan-Meier法和Cox模型进行分析。
结果与局限性
在6个月时，联合治疗组确认的ALP-30反应率为56.5%，恩杂鲁胺单药组为50.8%。确认ALP-30反应的中位时间分别为2.4个月对3.7个月（风险比[hazard ratio, HR] 1.41，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.12–1.78；p = 0.003）；ALP正常化的中位时间分别为2.0个月对4.5个月（HR 2.05，95% CI 1.46–2.88；p < 0.001）。6个月时确认PSA-90反应率分别为50.5%对34.1%（p = 0.001），确认PSA-90反应的中位时间分别为5.6个月对22.1个月（HR 1.48，95% CI 1.13–1.93；p = 0.004）。局限性包括探索性事后分析设计、未进行多重性校正，以及缺乏将生物标志物反应与临床结局相关联的分析。
结论
恩杂鲁胺联合镭-223与更快且更频繁的ALP反应及深度PSA反应相关。这些发现支持镭-223联合恩杂鲁胺时具有额外的抗肿瘤活性。
实践进展
本研究有何新增内容？
本研究显示，在无症状或轻度症状、伴有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，在恩杂鲁胺基础上加入六个周期的镭-223不仅提高了碱性磷酸酶（ALP）和前列腺特异性抗原（PSA）反应率，还加速了ALP正常化和深度PSA下降（PSA-90）的实现。本研究提供了首个强有力的证据，表明镭-223与雄激素受体通路抑制剂联合时可增强PSA动态变化，提示其具有超越调节骨微环境的直接叠加抗肿瘤效应。
临床相关性
PEACE-3研究的这项专项分析表明，与恩杂鲁胺单药相比，恩杂鲁胺联合镭-223带来总生存获益，该分析为这一效应背后的生物学反应提供了见解。联合治疗诱导更快、更深的ALP和PSA下降，包括显著更高的PSA-90率，提示抗肿瘤活性增强。这些生物标志物的改善与主试验中观察到的生存优势一致。总体而言，这些发现支持ALP和PSA动态变化可作为伴骨转移的mCRPC患者治疗获益的早期指标。
患者摘要
对于已扩散至骨骼的晚期前列腺癌男性患者，在恩杂鲁胺基础上加用镭-223可产生更快、更深的血液癌症标志物和骨活性标志物变化。需要进一步分析来确定这些生物标志物变化与患者结局之间的关系。
论文解读：镭-223联合恩杂鲁胺在转移性去势抵抗性前列腺癌中的生物标志物反应分析——PEACE-3试验专项研究
一、研究背景与目的
转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）是一种预后较差的晚期恶性肿瘤，尤其当肿瘤发生骨转移时，患者的生活质量和生存期均受到严重影响。镭-223是一种发射α粒子的钙模拟物，能够选择性靶向骨转移灶周围高骨转换区域，通过高能量、短射程的α辐射诱导肿瘤细胞DNA双链断裂，从而发挥抗肿瘤作用，同时减少对周围正常骨髓组织的损伤。既往ALSYMPCA试验证实，镭-223可延长mCRPC患者的总生存期（overall survival, OS）并延缓症状性骨骼事件的发生。
随着COU-AA-302和PREVAIL试验的开展，雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor, ARPI），包括阿比特龙和恩杂鲁胺，已成为大多数无症状或早期症状性mCRPC患者的标准治疗。然而，在这些患者中，镭-223单药既往多被考虑为二线或三线治疗选择。
尽管镭-223的骨靶向作用机制已被广泛认可，但关于其是否具有直接的抗肿瘤活性（而非仅通过调节骨微环境发挥作用）仍存在争议。既往研究发现镭-223单药治疗仅引起轻微的PSA下降，例如在ALSYMPCA试验中仅16%的患者在12周时实现PSA下降≥30%，这提示其疗效可能主要通过骨微环境效应而非直接杀伤前列腺癌细胞介导。因此，将镭-223与ARPI联合使用是否能产生协同抗肿瘤效应，成为一个亟待回答的临床问题。
PEACE-3（EORTC 1333）是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估恩杂鲁胺单药与恩杂鲁胺联合镭-223在无症状或轻度症状mCRPC合并骨转移患者中的疗效与安全性。该试验的主要分析已显示，联合治疗组显著延长了影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival, rPFS）（19.4个月对16.4个月；风险比[hazard ratio, HR] 0.69，p < 0.001），并在中位随访58个月时观察到OS获益（38.2个月对32.6个月；HR 0.76，p = 0.01）。基于这一背景，本研究作为PEACE-3的专项事后分析，旨在深入探讨碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）的动态变化，以揭示联合治疗产生生存获益的潜在生物学机制。
二、主要关键技术方法
本研究为PEACE-3试验的探索性事后分析。PEACE-3是一项国际、跨协作组、随机、开放标签的III期试验，共纳入446例无症状或轻度症状（定义为简明疼痛量表最严重疼痛24小时评分[Worst Pain in the past 24 hour-Brief Pain Inventory, WP24-BPI] <4）且经锝-99m骨显像确认存在≥2处骨转移的进行性mCRPC患者，排除内脏转移患者。患者按1:1随机分配至恩杂鲁胺160 mg每日口服单药组或联合组（恩杂鲁胺联合六次每月静脉注射镭-223，剂量为55 kBq/kg）。2018年4月，基于ERA-223试验的安全性发现，试验方案进行了重大修订，强制要求两组患者在恩杂鲁胺起始治疗时同步启动骨保护剂（bone-protecting agent, BPA；包括唑来膦酸或地诺单抗），并需在首剂镭-223给药前6周开始使用。ALP和PSA的评估分别在每个治疗周期结束时（每28天）和每12周进行一次。ALP反应定义为自基线下降≥30%（ALP-30），ALP正常化定义为ALP<115 U/l；PSA反应定义为下降≥50%（PSA-50）或≥90%（PSA-90）。确认反应要求间隔至少21天的连续两次测量均达标。采用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险模型分析时间-事件终点，并按基线疼痛（WP24-BPI 0–1对2–3）、既往多西他赛治疗史和随机化时骨靶向药物使用情况进行分层。
三、研究结果
1. 患者可评估性与基线特征
在446例随机患者中，441例可评估ALP（恩杂鲁胺组224例，联合组217例），436例可评估PSA（恩杂鲁胺组221例，联合组215例）。基线时221例患者（50.1%）ALP升高（>115 U/l），这些患者被纳入ALP正常化评估。联合组的基线ALP中位值为105 U/l，恩杂鲁胺单药组为125.5 U/l。
2. ALP反应
在6个月和12个月时，联合组确认ALP-30反应率分别为56.5%和50.0%，恩杂鲁胺单药组分别为50.8%和48.1%。联合组确认ALP-30反应的中位时间为2.4个月（95% CI 2.0–2.8），显著短于恩杂鲁胺单药组的3.7个月（95% CI 2.8–5.4；HR 1.41，95% CI 1.12–1.78；p = 0.003）。联合治疗在ALP正常化方面优势更为显著：6个月和12个月的确认ALP正常化率分别为76.5%和77.8%，而恩杂鲁胺单药组分别为48.9%和61.3%。联合组确认ALP正常化的中位时间为2.0个月（95% CI 1.9–2.5），恩杂鲁胺单药组为4.5个月（95% CI 3.0–13.9；HR 2.05，95% CI 1.46–2.88；p < 0.001）。
3. 骨保护剂使用情况对ALP反应的影响
按入组时BPA使用情况分层分析显示，BPA使用<4周组具有最高的基线ALP值，且该组确认ALP-30反应率和正常化率显著更高。BPA使用<4周组确认ALP-30反应的中位时间为2.3个月（95% CI 1.9–2.7），显著短于未使用BPA组的6.5个月（95% CI 3.7–34.0；HR 2.06，95% CI 1.54–2.76）；BPA使用≥4周组为3.9个月（95% CI 2.8至不可估计[not estimable, NE]）。确认ALP正常化时间在BPA使用<4周组为2.6个月（95% CI 2.0–3.0），未使用组为7.6个月（95% CI 2.7–27.0；HR 1.73，95% CI 1.13–2.66）。这表明BPA的同步使用有助于加速ALP反应，可能与双膦酸盐或地诺单抗抑制骨转换的作用有关。
4. PSA反应
在6个月和12个月时，联合组确认PSA-90反应率分别为50.5%和54.9%，恩杂鲁胺单药组分别为34.1%和37.6%（两个时间点p ≤ 0.004）。联合组确认PSA-90反应的中位时间为5.6个月（95% CI 4.3–7.5），显著短于恩杂鲁胺单药组的22.1个月（95% CI 10.9至NE；HR 1.48，95% CI 1.13–1.93；p = 0.004）。相比之下，两组确认PSA-50反应的中位时间均在12周首次随访评估前已达到（HR 1.00，95% CI 0.80–1.24，p = 0.967），差异无统计学意义，说明恩杂鲁胺本身即可快速诱导PSA-50反应，而镭-223的加入主要推动了更深度的PSA下降（即PSA-90）。6个月时联合组PSA-50反应率为77.1%，恩杂鲁胺单药组为69.8%。
四、讨论与结论
讨论部分指出，镭-223通过发射高能α粒子发挥抗肿瘤活性，其射程极短（<100 μm）且线性能量转移高（约80 keV/μm），可在骨转移灶周围高骨转换区域形成密集的电离径迹，对邻近肿瘤细胞和成骨细胞造成不可修复的双链DNA断裂，同时因α辐射的有限射程而保留大部分正常骨髓组织。镭-223主要靶向成骨细胞，这解释了其对ALP的影响。在既往ALSYMPCA研究中，47%的患者观察到ALP下降≥30%，34%的患者ALP正常化；REASSURE研究也显示80%的患者出现任何程度的ALP下降。在PEACE-3中，联合治疗使6个月和12个月的ALP正常化率分别提高了27.6%和16.5%，并显著缩短了确认ALP-30反应和ALP正常化的中位时间。既往研究已证实ALP下降与更好的OS相关，例如在REASSURE中，ALP下降患者的中位OS长于未下降患者（18.1个月对14.2个月；HR 0.74）；在ALSYMPCA中，第12周ALP下降患者的死亡风险降低55%（HR 0.45）。
本研究最重要的发现是镭-223联合恩杂鲁胺显著提高了PSA-90反应率并缩短了达到PSA-90反应的时间。这一发现具有重要意义，因为既往认为镭-223仅引起轻微的PSA下降，其疗效主要归因于骨微环境效应而非直接的细胞毒性作用。PEACE-3的结果提供了首个有力证据，表明镭-223与ARPI联合时确实增强了PSA动态变化，这提示镭-223具有超越调节骨微环境的直接叠加抗肿瘤效应。鉴于更高的PSA下降率与更长的PSA进展时间、rPFS和OS相关，这些生物标志物的改善与主试验中观察到的生存优势一致。本研究的局限性包括探索性事后分析设计、未进行多重性校正，以及当前分析未将生物标志物反应与OS等临床结局直接关联。ALP下降的预后价值将在后续分析中评估。
研究结论：在PEACE-3试验中，恩杂鲁胺联合镭-223与更高的ALP和PSA反应率（PSA-50和PSA-90）以及更短的PSA下降≥90%和ALP正常化时间相关。PEACE-3是首个观察到镭-223对PSA结局产生影响的研究。
