Jer1–Ga2–LpR1轴介导α-甘露糖苷贮积症的上游信号传导

《Journal of Molecular Cell Biology》：Jer1–Ga2–LpR1 axis mediates upstream input of alpha-mannosidosis

　　

摘要

α-甘露糖苷贮积症（AMD）是一种常见的溶酶体贮积性疾病，由MAN2B1基因突变导致α-甘露糖苷酶活性丧失引起。缺陷的α-甘露糖苷酶无法完全降解上游输入的糖蛋白链，从而导致含α-甘露糖苷键的低聚糖在溶酶体中积累，最终引发AMD。然而，至今尚不清楚导致AMD的具体上游因子，这阻碍了替代治疗方法的研发。为了解决这一问题，我们建立了首个AMD的果蝇模型，并通过遗传筛选发现了三个新的上游因子：Jer1、Ga2和LpR1。我们发现，敲低其中任何一个因子都能挽救AMD果蝇的致死表型，这些因子通过Jer1–Ga2–LpR1轴介导AMD的上游过程。具体机制是，Jer1招募E3连接酶Ga2，后者将糖蛋白LpR1 ubiquitination（标记为泛素化），以便后续在溶酶体中进行降解。因此，敲低Jer1或Ga2会降低LpR1的泛素化程度，阻止其在溶酶体中的降解，从而减轻溶酶体的负担并缓解AMD的症状。重要的是，我们的研究还表明，IPP、UBE3C和VLDLR（分别是Jer1、Ga2和LpR1在哺乳动物体内的对应物）在进化过程中具有功能保守性，这表明它们可以作为治疗AMD的潜在靶点。

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