Cell重磅：细胞使用一种鲜为人知的分子来保护自己免受铁超载

这一发现指出了对抗癌症的新组合策略，并可能解释早发性帕金森氏症等疾病中出现的铁积累。

　　

铁是必不可少的。我们的细胞需要它来产生能量，将氧气输送到全身，并为维持生命的无数化学反应提供动力。但这种金属也有黑暗的一面。如果细胞内游离了太多的碳水化合物，就会引发破坏DNA、蛋白质甚至细胞膜的破坏性反应。

现在，麻省理工学院生物学副教授和怀特黑德生物医学研究所成员Ankur Jain；麻省理工学院生物学助理教授和科赫综合癌症研究所成员Whitney Henry和Pushkal Sharma博士发现，细胞依靠一种意想不到的保护器来抵御这种威胁：一种叫做多胺的小分子。

研究人员在8月的《细胞》杂志上发表了详细的研究结果，揭示了多胺就像铁的储物柜一样，安全地将金属保持在非反应状态，直到细胞需要它。

这些发现解决了一个长达数十年的谜团，即为什么细胞保持如此高水平的多胺，并揭示了一种以前未知的保护细胞免受有毒铁过载的防御机制。

这项工作还可以帮助科学家开发更好的癌症治疗方法，通过让铁过载触发癌细胞死亡。它还可能为一些疾病提供新的线索，比如早发性帕金森氏症，这种疾病的突变会影响神经元中的多胺水平。

Jain实验室研究的是RNA，它是DNA和微小分子机器之间的媒介，被称为蛋白质，在细胞内执行大多数基本任务。该实验室对RNA如何折叠、错误折叠和有时在细胞内聚集特别感兴趣。

Jain和Sharma首先开始研究多胺，因为这些分子与RNA结合并帮助塑造其结构。然而，他们怀疑多胺在细胞内一定扮演着其他角色：它们是细胞内最丰富的小分子之一，其含量与细胞用作能量货币的ATP相当。

“我们已经知道，如果没有多胺，细胞就会停止生长和分裂，”Jain说。但它们最著名的功能只需要细胞实际拥有的一小部分多胺水平。

为了揭示细胞内多胺的隐藏功能，研究人员使用了一种大规模的遗传方法，使他们能够一次筛选整个基因组，而不是逐个测试基因，以便发现当细胞内多胺水平改变时，哪些细胞过程受到影响。

筛选结果显示，当细胞中的多胺含量降低时，一种名为GPX4的蛋白质对细胞的生存至关重要。众所周知，GPX4可以防止有害的化学反应，这些化学反应会破坏构成细胞膜的脂肪分子。

研究小组还发现，多胺水平较低的细胞含有更多的另一种蛋白质，这种蛋白质就像铁海绵一样，使金属保持矿化状态。综上所述，这些发现使研究人员推测，多胺可能有助于将铁保持在细胞内的安全、非反应状态。

为了验证这个想法，他们开发了一种新的荧光传感器，可以测量活细胞内的化学活性铁。这种新型传感器可以根据活细胞中化学活性铁的含量来发光，使研究人员能够在显微镜下实时跟踪任何变化。

该团队将新的铁传感器与他们之前开发的另一种传感器配对，用于测量细胞内的多胺水平。通过同时使用它们，他们观察到一个惊人的模式：随着细胞内多胺水平的下降，化学活性铁的数量上升，这为多胺在防止细胞内有毒铁积聚方面发挥关键作用提供了新的证据。

除了回答一个基本的生物学问题外，这些发现还可能对癌症治疗产生影响。癌细胞通常依靠高水平的多胺来支持它们的快速生长和分裂。然而，旨在降低多胺水平以阻止细胞分裂的抗癌药物收效甚微。

“我们发现，当多胺水平下降时，细胞依靠GPX4来保护自己免受铁毒性的伤害，”该研究的第一作者Sharma说。这可能意味着，将降低多胺水平的药物与阻断GPX4的药物联合使用，可能比单独针对任何一种途径更有效地杀死癌细胞。

这一发现可能还具有癌症以外的意义。帮助多胺在细胞周围移动的基因突变与一种罕见的早发性帕金森氏症有关，科学家们长期以来一直观察到帕金森氏症患者大脑中的铁含量异常高。

虽然尚不清楚过量的铁是否直接导致帕金森病患者的神经元死亡，但多胺有助于缓冲细胞内活性铁的发现为这一联系提供了可能的解释，并为未来的研究开辟了新的方向。

此外，研究人员希望这种新的铁传感器对其他科学家来说是一种有价值的工具。通过追踪活细胞内的化学活性铁，它可以为衰老、癌症和神经变性的新发现提供动力。

Jain说，这项工作未来有很多有希望的方向。想到这些工具和发现如何有助于回答有关疾病途径的进一步问题，并有可能帮助设计更好的治疗方法，真是令人兴奋。

这项工作得到了美国国立卫生研究院、Bumpus基金会和皮尤慈善信托基金的资助。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。