选择性扑杀与牛群中结节性皮肤病潜在持续存在：来自机制性传播模型的见解

《Veterinary Research》：Selective culling and the potential persistence of lumpy skin disease in cattle herds: insights from a mechanistic transmission model

　　

摘要
2025年6月，法国首次检测到牛结节性皮肤病（lumpy skin disease, LSD）疫情，截至年末共记录117起暴发。这种快速传播的牛只媒介传播疾病促使实施了严格的防控措施，包括对受影响牛群进行全群扑杀，导致超过3500头牛被扑杀。在疫情过程中，这一措施日益令人难以接受，引发了大规模抗议活动。为促进这一兽医公共卫生辩论，研究人员提出了一个同时考虑牛群和媒介种群的数学模型，比较了选择性扑杀或全群扑杀策略以及不同媒介控制情景下的牛群内传播动态。选择性扑杀策略基于在未接种疫苗牛群中检测到首例临床病例后实施的每两天一次的检测-扑杀方法进行建模，诊断检测不完善，能够在不同检测灵敏度和感染至可检测时间假设下检测无症状牛的感染。模型表明，在缺乏媒介种群控制的情况下，选择性扑杀策略不足以控制疾病传播，整个牛群最终将被感染。在最佳情景下，即诊断检测高度灵敏且及时，媒介种群减少80%，仍有75%（95%模拟区间：26，100）的牛群被感染。假设采用更符合实际的诊断检测（在传染性发作前2–3天检测亚临床动物的灵敏度为30%），模型预测94%的牛群（95%模拟区间：44，100）最终将被感染，与全群扑杀策略相比仅呈现边际改善。

论文解读文章

**研究背景与问题**
牛结节性皮肤病（lumpy skin disease, LSD）是由结节性皮肤病病毒（LSDV）引起的一种牛类媒介传播病毒性疾病，主要通过机械性传播媒介（如厩螫蝇 *Stomoxys calcitrans*）在牛群间传播。该病可导致显著的生产损失，甚至在出现症状的动物中造成高达10%的死亡率。由于其对畜牧业的严重影响，LSD被欧盟动物卫生法列为A类疾病，要求受影响地区实施严格的管理措施，以实现病毒的快速根除和恢复无疫状态。2025年6月，法国首次报告LSD疫情，截至年末共记录117起暴发。为控制疫情，兽医部门实施了包括紧急环状疫苗接种、50公里范围内动物移动禁令以及受影响牛群全群扑杀在内的综合策略，最终导致超过3500头牛被扑杀。然而，随着疫情推进，全群扑杀措施逐渐遭到养殖者的强烈抵制，尤其在法国南部地区，引发了大规模示威和公民不服从行为。养殖者认为，与选择性扑杀相比，全群扑杀过度残忍，且一旦疫苗接种计划实施，该措施便显得不必要。选择性扑杀策略已在多个东欧国家应用，效果不一，其核心是对受影响农场所有牛只进行反复PCR检测（鼻拭子、皮肤和/或血液样本），仅对检测阳性动物实施安乐死。然而，法国科学专家并不支持此方法，原因在于：只有部分感染牛只出现临床症状，且对无症状动物进行血液和/或皮肤样本或鼻拭子的PCR检测灵敏度不理想。无症状但感染的动物仍可能通过污染吸血节肢动物而促进病毒传播，导致病毒可能在受影响牛群内持续存在。在此背景下，亟需通过数学建模来系统比较选择性扑杀与全群扑杀策略的有效性，为这一高度敏感的兽医公共卫生决策提供科学依据。

**研究目的与模型概述**
研究人员构建了一个罗氏-麦克唐纳（Ross-Macdonald）型房室模型，该框架广泛用于媒介传播疾病建模，用于模拟牛群与媒介种群之间的病毒传播动态。模型设定了一个100头牛的牛群（敏感性分析见附加文件3）和一个每头牛50只厩螫蝇的媒介种群，代表农场中等程度 infestation。牛只仅能通过感染媒介的叮咬而感染，媒介仅能通过叮咬感染牛而受污染；牛只间直接传播未被考虑，因该途径报道的传播极少。模型将牛群划分为10个房室（房室：易感（S_C）、潜伏期两个阶段（E_C1、E_C2^A和E_C2^S）、传染期（I_C^A、I_C^S、I_C^pd、I_C^pr）、恢复（R_C）、死亡（D_C）和扑杀（C_C）亚群），媒介种群分为未污染（S_V）和污染（I_V）两个房室。感染牛在完成第一阶段潜伏期（E_C1，历时1/α天）后，以概率p_S进入有症状途径或概率1?p_S进入无症状途径。无症状牛在E_C2^A完成剩余潜伏期（历时1/γ天）后进入传染期I_C^A（历时1/τ_CA天），随后恢复；有症状牛在E_C2^S完成潜伏期后，临床症状出现与传染性开始同步（I_C^S），之后以概率p_D在I_C^pd（历时1/α天）后死亡，或以概率1?p_D在I_C^pr（历时1/τ_CS天）后恢复。由于模拟时间短（<1年），恢复牛假定保持完全免疫。媒介种群假定处于稳定平衡，出生与死亡速率相等（μ）。选择性扑杀在首例有症状动物出现临床症状后3天开始（考虑怀疑报告、实验室确认及扑杀监管和后勤组织的延迟），此后每隔一天对所有在场动物进行检测，阳性个体即被扑杀，假定检测结果和扑杀操作瞬时完成。诊断检测对有症状传染牛设为完美（灵敏度Se1=1），但对无症状传染牛的灵敏度设为Se2（≤1），并假设检测能在潜伏期第二阶段（即传染性发作前）检测出感染牛。媒介控制方面，在选择性扑杀启动时瞬时降低媒介种群并维持至病毒循环结束，考虑了0%、50%和80%三种降低水平。参数值来源于已发表的田间和实验研究，模型基本再生数R₀通过下一代矩阵导出，灵敏度和弹性分析显示对R₀影响最大的参数是叮咬率和媒介-宿主比，研究中设定在报道值的较低端，代表最佳情景。模拟采用R 4.5.0的SimInf包，基于Gillespie算法处理事件时间的随机变异，对每种干预策略组合（包括无症状牛检测灵敏度、感染可检测时间、媒介种群降低水平）执行1000次随机模拟。每次模拟从完全易感牛群和媒介种群开始，除一头处于潜伏期第一阶段的牛外，模型先无干预运行直到出现有症状动物（检测时间），随后以该状态为初始条件运行带干预的模拟。

**研究结果**
**模型无干预验证与传播动态**
研究人员首先模拟无干预情况下的病毒传播以评估模型有效性。模型得出R₀为19，与此前模型估计一致。无干预下，91%的模拟引发出暴发；在引发暴发的模拟中，最终感染牛数中位数为100（模拟区间：100，100），其中50头有症状（模拟区间：40，59）。首例有症状动物出现时间差异较大，平均为11天（模拟区间：1，38），这种差异可能取决于首批感染牛是否最终发展为有症状或保持无症状。模型预测的牛只发病率（约40%的牛群最终表现出临床症状）与文献中唯一报道的仅扑杀临床病牛的农场实地观察相吻合，验证了模型的可靠性。

**无媒介控制时选择性扑杀的效果**
当不实施媒介控制时，无论诊断检测的灵敏度（无症状牛，0至1范围）和检测提前期（感染后1至7天）如何组合，整个牛群最终都会完全感染。当检测无法识别无症状个体时，被扑杀的感染动物比例对应有症状牛比例（约50%），病毒清除时间最长（平均82天）。此外，当动物仅在开始具有传染性时才能被检测到，增加检测灵敏度反而增加了污染媒介的数量，因为更具传染性的有症状牛在感染动物中占较大比例。这些结果表明，在缺乏有效的媒介控制时，单纯依赖检测-扑杀策略无法控制疫情，其效果极其有限。

**选择性扑杀联合媒介控制的效果**
当检测-扑杀策略联合媒介控制时，整体疫情指标略有改善。然而，50%的媒介种群相对减少（杀虫剂效力为0.5）仍然不足：即使检测灵敏度高（>0.5）且提前期长（至少比传染性发作提前5天），仍有97至100头牛被感染。在最佳情景下（媒介种群减少80%），疫情指标明显改善：对于高检测灵敏度（>0.5）和长提前期，病毒清除时间平均小于35天（模拟区间：12，61），累计感染牛平均少于80头（模拟区间：29，100）。然而，即使在诊断检测对无症状动物完美灵敏且动物感染后立即被检测到的最理想情况下，从疫情检测到清除仍平均需要18天（模拟区间：2，28），平均75头牛（模拟区间：26，100）最终被感染。这表明，选择性扑杀策略即便在最优条件下，也远不能阻止疫情传播和病毒在牛群中的持续存在，其效果相比全群扑杀仅呈现边际改善。

**讨论与结论**
**核心发现与机制分析**
该模型结果表明，即使每隔一天实施检测-扑杀干预、从首例有症状牛检测后3天启动、配合高效的媒介种群控制（80%减少）以及感染后立即实现完美检测，平均仍有75%的牛群被感染，病毒在牛群内持续18天。当诊断检测的提前期或灵敏度下降时，这些指标进一步恶化。考虑到当前基于血液样本RT-PCR的无症状个体检测预期性能中等（因早期和亚临床感染中病毒血症短暂且水平较低），采用约30%灵敏度和3天提前期的乐观假设时，病毒清除时间约60天，累计感染牛约94头，与全群扑杀相比仅呈现边际性群体内获益。此外，每隔一天检测并扑杀需要30次农场访问，是后勤上极为密集的策略，远不如全群扑杀高效。策略效果有限的部分原因在于感染牛群的检测滞后，导致检测时牛群内已有高感染率。对高风险牛群（如受感染农场邻近牛群）进行预防性检测可缩短此延迟并提高策略效果，但将大幅增加后勤需求和资源投入。

**媒介控制的作用与局限性**
媒介控制效力对策略效果影响显著。在完美检测情景下，牛群总感染数从80%杀虫剂效力时的75头，降至50%效力时的平均98头，以及无媒介控制时的99头。然而，由于厩螫蝇对主要杀虫剂产品溴氰菊酯存在高水平抗性，实际杀虫剂效力难以准确校准，研究人员估算现实中最乐观情况为50%效力，这使得选择性扑杀相比全群扑杀的获益更加有限。模型假设媒介种群瞬时下降并维持在该水平，而实际操作中需要至少每周处理牛只才能维持此效果，进一步增加了策略的后勤负担。

**模型局限与外部有效性**
该研究存在若干局限性：模型假定媒介种群稳定，未考虑温度、降水或季节性变化，这在较长时间内可能不现实；仅考虑厩螫蝇作为唯一媒介，其他节肢动物（如 *Aedes aegypti* 或 *Culicoides nubeculosus*）也能机械传播病毒（R₀较低）；参数值存在不确定性，如关于有症状和无症状牛传播概率的报告相互矛盾，媒介-宿主比因养殖方式而异；媒介污染持续时间（假定5.5天）基于实验条件下的对照感染实验，田间条件下厩螫蝇可能因连续取食而更快清除口器中的病毒，且qPCR阳性不一定代表具有传染性。尽管存在这些限制，模型使用了报道范围低端的参数值（代表最佳情景），并对房室停留时间分布（Erlang分布）进行了敏感性分析，结果总体稳健。本研究限于牛群内传播，未考虑农场间传播；鉴于牛群内高感染率、亚临床动物同样参与传播以及较长的病毒清除时间，感染牛群对周边农场存在显著的感染压力，其大小高度依赖季节、空间布局、动物移动和农场连通性等因素，需在后续工作中评估。最后，该研究聚焦于未接种疫苗情况下的检测-扑杀策略比较。尽管受感染地区法国牛群在疫情期间进行了紧急疫苗接种，但疫苗有效保护在接种后约21天才能形成，而根据模型结果，此时（疫情开始后约25–33天）已有75%至几乎100%的动物被感染，这限制了疫苗接种在疫情初期的获益。未来研究将把该模型嵌入农场间传播框架，评估选择性策略在区域尺度上的后果，并扩展比较已接种疫苗牛群中的两种扑杀策略。

**研究结论**
本文提出了一个LSD牛群内传播模型，该模型捕捉了疾病的关键生物学特征，并整合了灵活的检测-移除模块，以模拟不同诊断检测性能下的选择性扑杀策略。该模型通过在多种情景（包括疫苗接种）下提供农场层面的流行病学和经济预测，可为法国高度争议的LSD管理决策提供信息支持。