TRIM26 通过降解 ZEB1 诱导铁死亡以抑制鼻咽癌进展

《Journal of Molecular Histology》：TRIM26 triggers ferroptosis via ZEB1 degradation to suppress nasopharyngeal carcinoma progression

　　**摘要**尽管铁死亡参与肿瘤进展，但鼻咽癌（NPC）中该过程的关键调控因子仍知之甚少。TRIM26是一种E3泛素连接酶，在鼻咽癌及铁死亡领域尚未得到系统研究。本研究利用GeneCards、FerrDb和UbiBrowser2.0数据库筛选与铁死亡相关的鼻咽癌基因。通过RT-qPCR和Western blot检测鼻咽癌细胞中TRIM26的表达水平。在C666-1和NPC/HK1细胞中建立TRIM26过表达模型，并在C666-1细胞中进一步构建ZEB1挽救模型。采用CCK-8、划痕修复和Transwell实验检测细胞活力、迁移及侵袭能力。利用C11-BODIPY581/591探针、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和Fe2?检测评估铁死亡水平。通过共免疫沉淀、泛素化实验及放线菌酮追踪实验探究TRIM26对ZEB1的调控机制。采用双荧光素酶报告基因实验和ChIP-qPCR验证ZEB1对SLC7A11的转录调控作用。利用皮下异种移植模型进行体内验证。结果显示，TRIM26在鼻咽癌细胞中显著下调，其中在C666-1细胞中最为明显。TRIM26过表达显著抑制鼻咽癌细胞的活力、迁移和侵袭能力，并显著促进铁死亡，表现为脂质过氧化增加、MDA和Fe2?水平升高、GSH含量降低以及GPX4和SLC7A11表达下调。机制研究发现，TRIM26与ZEB1相互作用，促进其泛素化修饰并加速其蛋白降解。此外，ZEB1通过与SLC7A11启动子区域结合直接调控其转录。ZEB1过表达显著逆转了TRIM26诱导的铁死亡表型。体内实验显示，TRIM26过表达可抑制异种移植肿瘤生长并激活铁死亡，而共过表达ZEB1则部分减弱了这些抑瘤效应。综上，TRIM26通过促进ZEB1蛋白的泛素化降解激活铁死亡，从而抑制鼻咽癌的生长与进展。TRIM26-ZEB1轴可能是鼻咽癌的潜在分子治疗靶点。