综述：阿尔茨海默病中的乳酸密码：细胞与底物特异性乳酸信号在神经炎症和蛋白质稳态中的工作框架

《Cellular and Molecular Neurobiology》：The Lactate Code in Alzheimer’s Disease: A Working Framework for Cell- and Substrate-Specific Lactate Signaling in Neuroinflammation and Proteostasis

　　

摘要

乳酸传统上被视为一种代谢底物，通过星形胶质细胞 - 神经元乳酸穿梭支持神经元的能量需求。越来越多的证据表明，乳酸还充当一种依赖于背景的信号代谢物，并作为赖氨酸乳酸化的前体。在本综述中，我们使用“乳酸密码”这一术语作为工作框架，而非既定的分子密码，来组织乳酸相关信号在阿尔茨海默病（AD）中可能如何获得不同含义。该框架强调了五个变量：乳酸来源、响应细胞类型、修饰底物、亚细胞区室和疾病阶段。在生理条件下，星形胶质细胞来源的乳酸通过依赖单羧酸转运体的转运支持突触可塑性和记忆。在 AD 模型中，这一支持轴可能会受损，导致神经元可利用乳酸的功能缺陷。同时，淀粉样蛋白-β斑块可以促进斑块周围小胶质细胞的糖酵解重编程，导致局部乳酸相关炎症微环境和组蛋白乳酸化事件，如 H4K12la–PKM2 和 H3K18la–NF-κB 相关信号。在神经元中，乳酸化似乎具有高度底物特异性。据报道，APP-K612 乳酸化可减少 APP–BACE1 相互作用，增强 APP–CD2AP 介导的内体 - 溶酶体转运，并抑制淀粉样蛋白-β的产生；而 tau 蛋白在 K331 和 K677 位点的乳酸化则与泛素化受损、磷酸化或切割增加、铁蛋白自噬、铁死亡和蛋白质稳态失败有关。这些发现仍处于新兴阶段，需要在其他模型和人类队列中进行独立验证。该框架有助于解释为何整体乳酸测量，尤其是在脑脊液中，与 AD 表现出不一致的关联。未来的工作应超越乳酸总水平，转向空间乳酸组学、位点特异性因果模型、同分异构体分辨乳酸化测定和可临床测量的生物标志物。更广泛地说，乳酸信号应与其他神经退行性病变中的代谢异常一起考虑，包括线粒体功能障碍、氧化应激、氮代谢改变和神经炎症。