通过沉默ANXA1重编程肺部B细胞可阻止乳腺癌肺转移微环境的形成

《Journal of Nanobiotechnology》：Reprogramming pulmonary B cells by ANXA1 silencing halts lung metastatic niche formation in breast cancer

　　肺转移仍是乳腺癌预后不良和生存率低下的决定因素，其发生被认为不仅依赖于肿瘤细胞特性，还依赖于一种具有促转移特性的肺免疫微环境。在此，我们开发了一种宿主导向的RNA干扰策略，通过重编程肺部B细胞来调节该微环境，用于治疗乳腺癌肺转移。我们构建了表面修饰有IF7C肽段的阳离子脂质体，该脂质体优先在肺部富集并被肺B细胞内吞，从而实现对 Annexin A1（ANXA1）的选择性沉默。在肿瘤条件化原代B细胞中，ANXA1敲低重塑了转录组景观，并使细胞因子谱由以IL-10、TGF-β和IL-35为特征的免疫抑制表型发生偏移。功能上，ANXA1沉默的B细胞丧失了驱动CD4? T细胞向Foxp3?调节性T细胞分化的能力，转而促进Th1表型，同时解除了对CD8? T细胞增殖的抑制作用。在两种术后同系乳腺癌模型中，围手术期给药成功实现了肺B细胞的ANXA1沉默，减少了肺部调节性T细胞的聚集，增强了CD8? T细胞的浸润和效应功能，抑制了转移灶生长，且系统安全性良好。这些发现表明肺部B细胞是肺转移微环境中一个可干预的调控因子，并确立了一种围手术期、以B细胞为靶标的ANXA1沉默策略，为预防术后肺转移复发提供了一种实用方案。