《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》：Decoding the KISS1 gene: unraveling KISS1 polymorphisms in the pathogenesis of polycystic ovarian syndrome (PCOS)
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摘要
背景
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌疾病，也是育龄期女性无排卵性不孕的主要原因。下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲分
摘要
背景
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌疾病，也是育龄期女性无排卵性不孕的主要原因。下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲分泌的改变已被认为与PCOS的病理生理相关。Kisspeptin（吻素）是由KISS1基因编码的一种神经肽，在调节GnRH分泌中发挥关键作用，并已成为与PCOS相关生殖功能障碍的潜在因素。
主体
本综述旨在评估不同人群中PCOS女性KISS1基因多态性与激素谱之间的关联。研究人员进行了全面的文献检索，以识别检测PCOS患者KISS1基因变异及kisspeptin水平的原始研究。根据预定义的纳入标准筛选合格文章。
分析确定了若干KISS1多态性——最显著的是rs4889 C>G、rs372790354 G>A、rs12998 G>A和rs587777844——与PCOS易感性、激素失调（包括黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、睾酮升高及LH/FSH比值改变）以及代谢标志物相关。其中，rs4889是研究最频繁的变异，在多个种群中均有报道，包括沙特阿拉伯、伊拉克、斯里兰卡和中国。单个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的分布和显著性存在种群特异性差异，提示遗传风险可能存在种族差异。Kisspeptin水平也与生殖激素如抗苗勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）和雌二醇呈不同程度相关，但与胰岛素和HOMA-IR等代谢标志物的相关性较不一致。
结论
KISS1基因多态性，特别是rs4889，可能通过其对生殖激素的调节作用参与PCOS复杂的多因素病因学。需要进一步开展大规模、表型分层及功能验证的研究，以确认这些关联并探索其在PCOS诊断和管理中的临床应用价值。
主体部分总结
背景
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的复杂内分泌疾病，影响育龄期女性，以高雄激素血症、排卵异常和促性腺激素分泌改变所致的生殖功能障碍以及代谢紊乱为特征。相当比例的PCOS女性存在胰岛素抵抗，常与肥胖共存。下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴紊乱之外，卵巢和肾上腺来源的过量雄激素产生在PCOS病理生理中起核心作用。KISS1基因编码kisspeptin家族多肽（Kp-54、Kp-14、Kp-13、Kp-10），主要在下丘脑弓状核（ARC）、前腹侧室周核（AVPV）和室周核（PeN）表达。Kisspeptin通过G蛋白偶联受体GPR54（Kiss1R）发挥作用，是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的关键调节因子。在PCOS中，kisspeptin–GPR54信号通路失调可能参与改变GnRH脉冲性，尤其在高雄激素环境下，导致黄体生成素（LH）升高和卵泡发育障碍。KISS1基因及其受体已成为理解PCOS病理生理的重要靶点。
方法学
本综述遵循PRISMA 2020指南，在PubMed、Scopus和Web of Science三个主要数据库进行全面文献检索，检索策略结合关键词和MeSH术语，涵盖“polycystic ovary syndrome”、“KISS1”和“polymorphism”，并采用布尔运算符（AND/OR）提高可重复性。纳入2010年至2025年间发表的英文原创研究，包括病例对照、队列、横断面及前瞻性比较等设计。排除标准包括：受试者合并其他内分泌、代谢或慢性疾病，接受影响内分泌或代谢结果的治疗，以及无法提取循环kisspeptin浓度的研究。经去重、标题/摘要筛选和全文评估，最终26项研究符合纳入标准进入定性综合。数据提取内容包括研究地区、兴趣领域、研究类型、目标人群、样本量、多态性、受试者年龄、分析参数及研究结果。质量评估基于研究设计、样本特征、结局指标清晰度和数据完整性，未使用正式偏倚风险评估工具，此为本综述的局限性。
结果
为研究易感候选KISS1基因在PCOS中的作用
Kisspeptin可能通过增加LH分泌，刺激卵巢卵泡内膜细胞过度产生雄激素，从而扰乱卵巢功能。神经激肽B（NKB）/NK3R信号通路可能介导kisspeptin对PCOS的潜在影响。NK3R拮抗剂已证明可降低PCOS患者过高的LH产生。Kisspeptin还可能通过中枢机制影响LH和雄激素生成，或直接作用于卵巢颗粒细胞。
多项研究报告了PCOS女性血清kisspeptin水平升高。土耳其一项对157名不孕女性的研究显示，PCOS女性血清kisspeptin浓度显著高于卵巢储备正常或降低者，且与总睾酮（TT）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）正相关，与FSH负相关。波兰Katulski等人（2018）的观察性研究发现，仅月经周期≤45天的PCOS患者（A组）存在kisspeptin与LH分泌峰的时间关联，而月经周期>45天（B组）患者无此关联。Branavan等人（2019）在斯里兰卡的研究发现PCOS患者血清kisspeptin和睾酮水平显著高于对照组，kisspeptin与PCOS呈正相关。Wang等人（2019）在中国的研究显示kisspeptin水平与LH水平正相关，与甘油三酯、葡萄糖AUC及胰岛素AUC负相关。Blasco等人（2019）在西班牙的研究发现PCOS女性壁层颗粒细胞（MGCs）和卵丘细胞（CCs）中TAC3、TACR3及KISS1 mRNA水平降低，提示NKB/NK3R和KISS1/KISS1R系统在颗粒细胞中表达失调。Ibrahim等人（2020）在伊拉克的研究显示PCOS患者kisspeptin水平升高，且与血清游离睾酮相关，但BMI不影响kisspeptin水平，年龄增长与kisspeptin升高相关。Rashad等人（2019）在埃及的研究发现PCOS患者KISS水平升高，与脂肪质量指数（FMI）%、臂围（MAC）呈负相关，与hirsutism评分、卵巢体积、窦卵泡计数（AFC）、LH、总睾酮及雄烯二酮正相关，且BMI越高KISS水平越低。Ali和Mohamad（2021）在伊拉克的研究显示PCOS组kisspeptin水平显著高于生育对照组，与AMH、LH及AFC呈中度正相关，与FSH呈中度负相关。Mut等人（2021）在土耳其的研究未发现PCOS阳性与阴性组间血清kisspeptin水平差异，但PCOS女性中kisspeptin与AMH正相关。Atakul等人（2023）在土耳其的研究发现PCOS不孕组kisspeptin水平显著高于不明原因不孕（UEI）组，且年龄与kisspeptin水平呈负相关。Nyagolova等人（2016）的研究显示PCOS女性kisspeptin和GALP水平均显著升高，kisspeptin与GALP、腰围（WC）、游离雄激素指数（FAI）正相关，与空腹血糖负相关。Jeon等人（2013）在韩国的研究发现PCOS患者血浆kisspeptin、血清瘦素和RBP4水平升高，kisspeptin与RBP4正相关，与FAI正相关。Gautam等人（2025）在印度的比较横断面研究显示PCOS患者kisspeptin水平显著高于对照组，且与LH、FSH、睾酮、SHBG正相关，与催乳素和孕酮负相关。Gobran等人（2024）在埃及的前瞻性病例对照研究发现PCOS组kisspeptin、LH、DHEA、AMH、睾酮、胰岛素和HOMA-IR显著升高，FSH降低，ROC分析显示kisspeptin对PCOS具有中等预测价值（AUC=0.757）。
KISS1基因多态性在PCOS发病机制中的作用
Albalawi等人（2018）在沙特阿拉伯的研究显示，PCOS患者中rs4889 GG基因型频率显著高于对照组，GG基因型女性LH水平低于CG和CC基因型。Branavan等人（2019）在斯里兰卡的研究未发现KISS1和GPR54基因多态性与PCOS显著关联，但GPR54基因chr19:918686杂合等位基因（AG）与血清kisspeptin水平边缘相关（p=0.053）。Daghestani等人（2020）在沙特阿拉伯的研究发现KISS1基因三个新型SNP（rs1213704663C>G、rs1481572212T>G、rs775770652G>A），其中rs1213704663 C>G的基因型和等位基因频率与PCOS显著相关（p<0.001），GG基因型影响LH和雌二醇超分泌及LH/FSH比值升高，但不影响kisspeptin水平。另一项Daghestani等人（2020）的研究识别出rs372790354 G/A、rs12998 G/A和rs35431622 A/T三个SNP，其中rs372790354 G/A显著影响PCOS风险以及LH、kisspeptin和腰臀比（WHR）水平。Farsimadan等人（2020）在伊朗的研究（770份样本）发现rs12998 G>A和rs4889 C>G与PCOS显著相关，而rs35431622 A>G无关联。一项针对中国女性的研究显示KISS1 rs4889 CC和rs5780218 AA基因型雌二醇水平显著高于其他基因型。Mutasher等人（2020）在伊拉克的研究发现PCOS组rs4889 CG基因型频率显著升高，C等位基因在PCOS组更常见，且PCOS患者LH、kisspeptin和睾酮水平显著升高。Musawi等人（2022）在伊拉克的研究发现rs372790354 G>A和rs4889 G>A多态性与PCOS病理生理相关，rs4889 AA基因型可能增加KISS1基因活性，且kisspeptin水平随BMI增加而降低。Siahpoosh等人（2021）在伊朗的研究显示KISS1R基因rs587777844功能SNP与女性不孕相关，C等位基因增加不孕风险。一项在伊拉克的研究（rs35431622 T>A）发现AT和TT基因型在PCOS患者中显著富集（OR分别为3.52和9.63），且携带这些基因型的个体HDL降低，胰岛素、血糖、HOMA-IR、胆固醇和甘油三酯升高。Aasif等人（2024）的研究（298名女性）显示PCOS患者rs4889 GG基因型与kisspeptin、LH、TSH和睾酮水平升高显著相关（OR=1.97，p=0.0388）。
讨论
本系统分析纳入26项研究。15项kisspeptin水平研究中，86.7%（13项）报告PCOS女性血清或细胞kisspeptin水平显著升高，6.7%（1项，Mut等人2021）未发现组间差异，6.7%（1项）无健康对照组。40%的研究（6/15）报告kisspeptin与LH浓度正相关，其中Gobran等人2024的相关系数r=0.621。33.3%的研究（5/15）发现kisspeptin与雄激素（DHEAS和总睾酮）正相关。20%的研究（3/15）发现kisspeptin与代谢异常相关，表现为与葡萄糖和甘油三酯AUC负相关，与HOMA-IR等胰岛素抵抗标志物正相关。80%的研究使用鹿特丹标准诊断PCOS，但仅13.3%（2/15）进一步按PCOS表型（A–D）分析。汇集来自11个国家1755名参与者的分析显示，kisspeptin显著升高，可能作为独立于体重的生物标志物，与高雄激素血症和LH超分泌强相关。
约半数研究评估了LH和/或kisspeptin血清水平。部分研究（Jeon等人2013、Akad等人2022、Ali和Mohamad 2021）报告PCOS患者kisspeptin水平显著升高，但Gorkem等人2018未观察到LH相应升高，提示需考虑年龄、BMI、胰岛素抵抗和检测方法等混杂因素。Katulski等人2018证明了kisspeptin与LH脉冲性的紧密时间关系。
遗传关联研究方面，多项研究聚焦rs4889、rs35431622和rs587777844等功能相关变异。部分研究（Zhao等人2022、Albalawi等人2018）报告显著关联，但样本量较小（n<150）且缺乏独立复制队列，增加了假阳性风险。KISS1 rs35431622 T等位基因与PCOS易感性增加及不利代谢参数相关。所有研究均未采用全基因组关联研究（GWAS）方法。
来自沙特阿拉伯和伊拉克的研究贡献了大量KISS1多态性数据，至少7项原始研究聚焦rs4889、rs35431622和rs372790354等关键SNP。伊拉克研究显示rs35431622 T等位基因与空腹胰岛素、血糖和HOMA-IR显著升高相关，从而增加PCOS风险。沙特研究强调rs4889和rs587777844变异影响BMI和腰围等人体测量指标及内分泌异常。
综合11项遗传关联研究，汇总样本量为3,556人（1,118例病例，2,438名对照）。81.8%的研究使用鹿特丹标准，但0%报告临床表型分层。72.7%的研究聚焦卵巢和下丘脑KISS1基因，rs4889是最常检测的变异。方法学缺陷包括：0%的研究有独立复制队列，81.8%的研究因样本量小而统计效能不足。种群特异性连锁不平衡、高近亲结婚率或有限遗传多样性可能影响某些人群中统计学显著关联的重复观察。
结论
本综述综合26项原始研究，表明kisspeptin作为神经内分泌调节因子及KISS1基因作为潜在遗传贡献因子的重要性日益凸显。遗传关联研究中，KISS1 rs4889变异在沙特、伊拉克、斯里兰卡和中国队列中反复出现，提示其可能是进一步研究的候选变异。rs372790354（G>A）变异仅在伊拉克人群中报道，提示PCOS易感性可能存在种群特异性遗传变异。缺乏特定风险单倍型的一致收敛，加上显著的个体间异质性，强调了PCOS的多基因和多因素性质。
部分研究报告kisspeptin水平与LH、AFC和AMH等生殖标志物相关，提示kisspeptin信号介导GnRH–LH脉冲性增强。kisspeptin与睾酮和雌二醇正相关，但与胰岛素和HOMA-IR相关性不一致，提示kisspeptin可能与生殖功能障碍关系更密切而非代谢紊乱。KISS1基因变异和kisspeptin信号通路可能代表未来研究领域，但需要采用新方法学、生物标志物谱分析和跨种族人群研究来验证其临床实用性。
总体而言，本系统综述整合遗传和生化证据表明，KISS1通路是PCOS病理学的主要、独立于体重的原因，而非其后续效应。候选基因变异（如rs372790354和rs4889）功能上上调神经内分泌级联反应，导致LH超脉冲性和卵巢高雄激素血症；而rs35431622等变异为常见的严重代谢合并症和胰岛素抵抗提供了遗传基础。未来临床研究需转向大规模、多种族队列，按不同鹿特丹表型分层kisspeptin动态，并实施严格复制技术。
优势
所综述研究的关键优势在于同时关注PCOS中kisspeptin信号的激素和遗传方面，提供了其生殖功能障碍作用的更全面理解。大多数研究广泛使用鹿特丹标准进行PCOS诊断，促进了参与者选择和表型分类的一致性。多项研究纳入了LH、FSH、AMH和雌二醇等多种生殖激素测量，允许与循环kisspeptin水平进行稳健的相关性分析。另一显著优势是代表了来自不同地理区域的多样化人群，为PCOS遗传易感性的区域或种族差异提供了宝贵见解。
局限性
尽管提供了有价值的见解，但所综述研究存在若干方法学局限性。主要限制是表型亚分类（如A–D表型）使用不频繁，限制了解特定PCOS亚型特异性激素或遗传模式的能力。许多遗传关联研究因样本量小和缺乏复制队列而效能不足，降低了结果的可靠性和普适性。此外，大多数遗传研究采用候选SNP方法，未进行全基因组筛查或功能验证，限制了新发现和机制解释的范围。激素测量的实验室检测方法差异，以及对BMI、胰岛素抵抗和月经周期阶段等重要混杂因素的控制不一致，进一步复杂化了数据解读。这些局限性强调了未来研究需要充分把握统计效能、进行表型分层，并设计为整合临床、激素和基因组数据，以更精确地理解kisspeptin在PCOS中的作用。
