高海拔徒步中的差异性稳态重组：多系统适应与器官特异性韧性

《European Journal of Applied Physiology》：Differential homeostatic reorganization during high-altitude trekking: multisystemic adaptations and organ-specific resilience

　　

摘要

高海拔暴露与体力活动相结合会触发复杂的全身性适应反应。然而，针对这些多器官反应的跨学科纵向研究仍然有限。本前瞻性观察性研究旨在探讨亚急性高海拔远征期间心血管、代谢、肾脏及肝脏系统的反应。

方法：21名高加索裔参与者（14名男性和7名女性）参加了喜马拉雅山徒步远征，攀登至海拔5050米。测量指标包括：心血管参数（心率HR、血压BP），在五个时间点进行评估（基线（T0）、上升中途（T0a）、峰值（T1）、下降中途（T1a）、徒步后（T2））；综合生化参数（肾脏、肝脏及脂质标志物），在四个时间点采集：基线（T0）、峰值海拔（T1）、徒步后（T2）以及数月后的随访（T3）；体重在三个时间点（T0、T1、T2）测量，并记录膳食摄入量。

结果：上升过程诱导心率和血压显著升高，其中舒张期动脉压（DAP）在下降期间仍维持升高。在峰值海拔处，白蛋白/球蛋白比值（A/G比值）下降，而尿素/肌酐比值（U/C）和估算肾小球滤过率（GFR）升高，同时伴随肌酐和体重下降。尽管存在严重的能量亏缺（低于预测总每日能量消耗TDEE的44%–52%）和高脂质摄入，总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）仍显著降低。值得注意的是，肝脏和肌肉损伤标志物（天冬氨酸氨基转移酶AST、丙氨酸氨基转移酶ALT、碱性磷酸酶ALP、肌酸激酶CK）在整个远征期间保持稳定。

结论：亚急性高海拔徒步施加的是一种选择性的生理应激，而非均匀的全身性压力。身体优先保障关键的血液动力学和肾脏适应；同时，尽管存在负能量平衡，机体仍表现出器官特异性韧性，这一点通过肝脏和肌肉的稳定性得以证明。最后，随访时所有标志物的完全恢复证实这些多系统变化具有高度适应性且属于非病理性的。

高海拔徒步中的差异性稳态重组：多系统适应与器官特异性韧性——论文解读

一、研究背景与科学问题

高海拔暴露会触发全身性的生理适应机制，以应对组织氧可利用度的降低。急性应答包括由外周化学感受器激活所介导的过度通气、心率增加和血压升高，以及交感神经系统活动的增强。尽管心率在暴露约10天后趋于下降，但血压的升高则持续存在。这种交感激活不仅影响心脏功能，还波及肾脏和血管活动。结合低碳酸血症诱导的呼吸性碱中毒，它促进了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的急性调节，进而在数小时内引发肾脏碳酸氢盐排泄、利尿和利钠反应。这些反应导致血液浓缩，进而使血细胞比容和血液黏度增加。因此，肾脏系统在维持水电平衡和慢性低氧适应中扮演着至关重要的角色。

此外，高海拔低氧还引发了代谢、激素、肌肉骨骼和免疫系统的重组。氧化能力降低与氧化应激增加相结合，导致糖酵解能力增强、甘油三酯（TG）水平升高、脂蛋白脂肪酶活性降低以及从头脂质合成抑制，从而维持充足的能量产生。这些代谢变化由HIF-1/2α介导的转录机制所调控，并受儿茶酚胺活性影响。然而，运动能量消耗增加和低氧诱导的代谢率升高导致负能量平衡，进而引起体重、脂肪量以及（特别是在长期暴露情况下）骨骼肌质量的减少。高海拔运动通过增加活性氧（ROS）的产生进一步加剧氧化应激，尤其是在海拔3000米以上进行剧烈运动时。骨骼肌是ROS产生的主要来源，因此容易遭受氧化应激损伤，这反映在低氧运动后肌酸激酶（CK）水平升高。除骨骼肌受累外，高海拔低氧运动还可能加剧其他器官的应激，增加细胞损伤风险。在肝脏中，这可能表现为天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，反映肝细胞损伤。

尽管高海拔的生理反应已被充分记录，但大多数研究主要聚焦于氧运输系统，其他生理系统仍探索不足。尤其缺乏考察在娱乐性运动期间人体如何适应中等海拔的多学科研究。在此背景下，研究人员开展了一项前瞻性观察性研究，以探讨中等高海拔暴露结合体力活动时的生理和生化反应，旨在分析心血管参数、代谢调节、器官特异性生物标志物、膳食摄入和体重变化，从而提供对高海拔体力活动全身性适应的综合评价。

二、研究方法概述

研究共纳入21名高加索裔参与者（14名男性和7名女性，年龄36.9±12.8岁，BMI 24.1±3.11 kg/m2）。参与者在2024年10月23日至11月14日期间参与了尼泊尔喜马拉雅山“金字塔24号探索与生理学”科学远征，通过常规徒步活动到达海拔5050米的金字塔国际实验室。徒步路线全长121公里，总海拔变化6521米，平均每日行走6-8小时。所有参与者在整个上升过程中接受每日两次125mg乙酰唑胺的预防方案。

毛细血管血样采集通过微流控Emoanalyzer（VChemy S?，Voden，意大利）在护理点（PoC）完成分析。生化指标包括白蛋白（Alb）、总蛋白（TP）、球蛋白（Glob）、A/G比值、AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）、淀粉酶（AMY）、CK、肌酐（Crea）、估算肾小球滤过率（GFR）、尿素、尿素/肌酐比值（U/C）、葡萄糖（GLU）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。由于无法保证严格的空腹状态，GLU、TG和AMY被排除分析。血样在四个时间点采集：加德满都基线（T0）、峰值海拔（T1）、返回加德满都（T2）和数月后在意大利基耶蒂的随访（T3）。

心率和血压在上升和下降阶段每日通过示波法电子设备（Omron M6 [HEM-7001-E]，Omron Healthcare）测量，取五次时间点：T0、上升中途（T0a，Namche）、T1、下降中途（T1a，Namche）和T2。测量在晚餐前静坐10分钟后进行，取三次测量的中位数。体重在T0、T1和T2三个时间点早晨空腹状态下测量。膳食记录在徒步期间三个非连续日（T0a、T1和T1a）完成，通过定制在线平台食物消费数据库（FOODCONS）进行编码和处理。总每日能量消耗预测值（TDEEp）采用基于MET的时间-活动模型估算。

统计分析使用Jamovi（v.2.3.28），采用线性混合模型（LMM）分析各时间点的变化，通过Holm-Bonferroni程序对多重比较进行校正。

三、主要研究结果

3.1 心血管适应性变化

研究发现心率和血压在上升过程中显著升高，心率（HR）和舒张期动脉压（DAP）在攀爬过程中显著增加（T0 vs T1：HR从72±9.1升至87.9±12.9 bpm；DAP从65.7±10.8升至77.3±11.9 mmHg）。心率在下降期间显著降低（T1 vs T2：从87.9±12.5降至71.4±10.7 bpm），而DAP在下降中途仍维持升高（T0 vs T1a：65.7±10.8 vs 81.9±13.1 mmHg），直到返回T2才恢复至基线水平。收缩期动脉压（SAP）在峰值海拔较基线显著升高。该结果表明，心率适应低氧的速度快于舒张压的回调动力学。

3.2 蛋白质代谢与肾功能改变

高海拔暴露显著影响白蛋白-球蛋白比（A/G比值），在峰值海拔处显著降低（T0 vs T1：2.00±0.2 vs 1.6±0.2），主要由白蛋白水平降低（T0 vs T1：4.7±0.3 vs 4.4±0.2 g/dL）和球蛋白水平升高（T0 vs T1：2.4±0.3 vs 2.8±0.3 g/dL）共同驱动。总蛋白水平在T2时显著降低（T0 vs T2：7.1±0.5 vs 6.7±0.7 g/dL）。尿素和尿素/肌酐比值（U/C）在峰值海拔处增加（U：T0 vs T1：33.4±7.0 vs 41.0±10.1 mg/dL；U/C：T0 vs T1：36.0±7.8 vs 55.0±16.9），U/C在返回T2时仍保持升高。相反，肌酐在峰值海拔处降低（T0 vs T1：1.0±0.2 vs 0.8±0.2 mg/dL）并持续低于基线，而GFR相应升高（T0 vs T1：99.1±18.4 vs 111±17）。

3.3 脂质代谢重组

在徒步期间观察到总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）显著降低（T0 vs T2：TC从192.7±42.4降至155±28.2 mg/dL；LDL从112.4±39.0降至74.0±22.6 mg/dL；HDL从50.9±10.8降至43.0±4.6 mg/dL）。这种减少在峰值海拔处最为明显（T0 vs T1：TC降至145±27.2 mg/dL；LDL降至79.0±22.0 mg/dL；HDL降至35.0±6.4 mg/dL）。恢复模式存在差异：TC和HDL在随访时恢复至接近基线水平，而LDL恢复较慢，虽在T3时显著回升但未能完全恢复至基线值（T0 vs T3：112.4±39.0 vs 104.0±17.4 mg/dL）。

3.4 肝脏与肌肉标志物的稳定性

AST（adj-p=0.308）、ALT（adj-p=0.228）、ALP（adj-p=0.228）和CK（adj-p=0.308）在四个时间点均未显示出显著变化，表明肝脏和肌肉系统在整个高海拔徒步过程中保持稳定，未遭受明显的组织损伤。

3.5 体重变化与能量平衡

高海拔徒步对参与者的体重有显著影响（p<0.001）。体重在上升阶段显著降低（T0=73.8±3.11 vs T1=72.2±3.11 kg），并在徒步结束后保持低于基线的水平。膳食分析显示能量摄入严重不足：女性预测TDEE为3158±203 kcal/天，实际能量摄入仅1773±312 kcal/天，亏缺约44%；男性预测TDEE为4336±649 kcal/天，实际摄入2102±271 kcal/天，亏缺约52%。同时，脂肪摄入占总能量摄入比例偏高（男41.42±1.87%，女43.47±2.59%EI），其中饱和脂肪酸（SFA）和胆固醇摄入量均超过参考限值，而多不饱和脂肪酸（PUFA）摄入量适中。

四、讨论与结论

本研究的核心发现表明，高海拔运动施加的是一种选择性的生理应激，而非均匀的全身性压力，机体触发协调适应机制，涉及深度血液动力学调节、代谢重组和独特的器官特异性韧性。部分生理反应受到低氧的快速影响，而其他反应则受暴露时间和程度、环境条件、体力消耗及预防性治疗的影响。

在心血管系统方面，低氧性低氧暴露（尤其结合运动）诱导血压和心率更大的增幅，反映持续的交感激活以应对增高的O?需求。心率倾向于在一周内恢复正常，但动脉压的持续升高支持自主神经系统在长期高海拔暴露中的作用。本研究数据显示心率（HR）和收缩压（SAP）对海拔变化产生即时调整，而舒张压（DAP）在下降初始阶段调节较慢，这种动力学解耦提示全身血管阻力升高的持续存在。

在肾脏方面，肾脏因高代谢需求和特殊解剖结构而对低氧高度脆弱。本研究中观察到的肌酐水平降低和GFR升高呈现复杂的生理状态。伴随的肌酐下降提示代谢干扰、肌肉分解代谢以及乙酰唑胺的药理效应，而非主动的保护性肾脏适应。尿素/肌酐比值的升高可能反映蛋白质分解代谢增强而非内在肾功能障碍，与高海拔暴露导致的体重下降和负能量平衡吻合。U/C升高在返回低海拔后仍持续数日，但其机制需结合非肾性因素解读，包括蛋白质分解代谢、膳食蛋白摄入和肾小管重吸收等。

在代谢方面，尽管参与者摄入高脂肪饮食且SFA和胆固醇超过推荐限值，总胆固醇、LDL和HDL仍在高海拔暴露期间降低。这一结果表明，长期低氧条件下的脂质代谢并非主要由膳食纤维摄入或膳食脂肪质量所驱动，而是由低氧条件下运动诱导的特定代谢反应所介导。

CK、AST和ALT水平的全程稳定性表明，肌肉和肝脏系统在该高海拔徒步条件下未受到显著损害。不同系统对低氧性低氧的反应差异提供了直接的实际应用价值：观察到的代谢应激、肾脏和血液动力学变化强调了合理膳食选择、充分补水和血压监测的重要性；而肝脏和肌肉稳定性的保持则确认了良好适应后上升的安全性。

研究人员指出该研究存在若干局限性：乙酰唑胺预防方案虽使队列标准化，但可能混淆了对低氧内在稳态反应的解释；使用肌酐估算GFR可能受体重减轻和骨骼肌分解代谢的影响；此外，仅21名参与者中的9人完成了随访阶段。PoC设备在极端高海拔现场环境中缺乏特定验证也是潜在局限性，但研究人员通过操作培训、受控加热环境和严格坚持设备自动校准程序等措施来降低这些风险。

研究结论表明，这是首项在高海拔远征的上升、下降阶段及随访期后提供全面生理反应概况的研究。总体而言，这些发现表明亚急性高海拔徒步与选择性的、大部分可逆的多系统调整相关，而非均匀的全身性损伤。然而，肾脏相关变化需谨慎解读，因其可能反映低氧、运动、乙酰唑胺使用和体重减轻的综合影响，而非直接的保护性肾脏血液动力学适应。CK、AST和ALT的显著稳定性证明，在渐进式上升条件下，生理应激并非均匀分布，而是高度器官特异性的。最后，所有标志物在随访期间的完全恢复证实了这些变化具有适应性且是非病理性的。高海拔暴露诱导相互关联的、器官特异性的变化，跨学科方法对于捕捉系统间的复杂对话至关重要，需超越孤立的标志物来理解真正的人体适应机制。