通过有机催化双酚酰基化去对称化控制磷(V)-立体生成性

《Chemical Science》：Controlling phosphorus(v)-stereogenicity via organocatalytic acylative desymmetrisation of bisphenolsOpen Access

　　

对映选择性构建磷(V)-立体生成中心具有重要意义，因为这类化合物既可作催化中的配体，也可作药物化学中的骨架。本手稿展示了使用低至1 mol%负载量的手性异硫脲HyperBTM作为路易斯碱催化剂，以及易得的酸酐原料，实现邻位双酚的有效酰基化去对称化以得到P(V)-立体生成产物。研究人员对该方法的适用范围和局限性进行了考察（24个实例，最高95%产率，98:2 er）。控制实验揭示了双酰化在通过单酯产物的手性消除动力学拆分放大立体控制中的作用。研究人员开发了一种无需色谱的多克级标准原料制备工艺，促进该催化过程在数克规模上的应用，并实现98%的催化剂回收。聚合物负载的异硫脲催化剂的合成，促进了该催化反应向填充床反应器中连续流动的转化。

**论文解读：基于有机催化双酚酰基化去对称化的磷(V)-立体生成性控制研究**

**1 研究背景与问题**

含磷(V)-立体生成中心的有机磷化合物在药物、农用化学品及化学合成等多个领域具有广泛用途。例如吉利德科学公司开发的Vemlidy（一种用于治疗HIV和乙型肝炎的Protide前药）、陶氏化学开发的除草剂Zytron，以及(R)-PAMPO（手性膦配体(R)-DiPAMP和(R)-CAMP的前体）等，均展示了此类化合物的应用价值。因此，催化合成具有P(V)-立体生成中心的富对映体有机磷化合物近年来受到广泛关注，过渡金属催化、有机催化和酶催化领域均发展出多种动力学拆分和去对称化策略。

在先前的研究中，Chi课题组使用氮杂环卡宾（NHC）催化剂（5 mol%）实现了双酚次膦酸酯的去对称化，以高产率和高对映选择性获得相应酯类产物。但该方法反应范围局限于苯酚骨架上的有限取代模式，需使用大体积的均三甲苯基或1-萘甲醛实现有效对映区分，并且需要化学计量的醌类氧化剂，导致原子经济性较差。Guo课题组使用手性吡啶N-氧化物催化剂报道了相同底物的酰基化去对称化，实现了0.05 mol%的低催化剂负载量，对21种底物可达97%产率和98:2 er，但反应范围主要局限于酰基源的变化，核心双酚次膦酸酯骨架变化较少。Zhang课题组采用手性硫脲催化剂，可在室温下实现最高>99:1 er的对映选择性，但扩展至间位双酚次膦酸酯骨架时立体控制较差（53:47 er），远程立体控制是该体系公认难题。Xu课题组报道了使用手性DMAP衍生物的路易斯碱催化方法，但需低温条件和氯化溶剂才能获得高对映选择性，且底物范围限于C(4,5)-取代苯酚。

针对上述现有方法中底物范围受限、需过量氧化剂、原子经济性差等问题，本研究基于异硫脲催化剂(2S,3R)-HyperBTM的开发经验，探索利用其作为酰基转移催化剂，实现前手性双酚次膦酸酯的对映选择性去对称化。该策略有望提供与现有方法互补的途径，并在较大范围的骨架变化中高效获得高度对映体富集的次膦酸酯产物。

**2 主要研究技术方法**

本研究的主要关键方法包括：手性异硫脲催化剂(2S,3R)-HyperBTM 1的催化体系构建；底物合成中采用2-MeTHF为溶剂的绿色化改进，利用sonication去除NaH中的矿物油，并通过沉淀和研磨实现双酚2的免色谱纯化；通过单晶X射线分析确定产物3的绝对构型；利用高效液相色谱（HPLC）在手性固定相上测定对映体比率（er）；通过动力学拆分（KR）实验研究手性消除效应；合成聚苯乙烯负载型催化剂29并应用于填充床连续流反应器。本研究未涉及样本队列来源。

**3 研究结果**

**3.1 最优反应条件考察**

研究人员以乙基双(2-羟苯基)次膦酸酯2为底物，在(2S,3R)-HyperBTM 1（10 mol%）、2,6-二甲基吡啶为碱、甲苯为溶剂、室温反应5小时的条件下，以72%产率和98:2 er获得产物3，但伴随17%二酯副产物4。将浓度从0.1 M降至0.025 M可将二酯4抑制至<1%，但反应时间延长至6小时且对映选择性略微降至96:4 er。值得注意的是，将催化剂负载量降至1 mol%并保持0.1 M浓度时，可获得90%产率和95:5 er的优良结果，二酯4小于1%。控制实验表明无催化剂时存在显著外消旋背景反应（47%转化率）。通过单晶X射线分析确定了(R)-3的绝对构型，固态和溶液中均观察到酚羟基与次膦酸酯P=O之间的分子内氢键。

**3.2 手性消除效应研究**

系统优化过程中发现，单酯3的最高对映选择性控制伴随着较高产率的非手性二酯4，提示第二步酰化可能具有手性消除作用。对(±)-单酯3进行的动力学拆分实验表明，在42%转化率下回收的(R)-3为67:33 er（s = 4），证明(S)-3被优先酰化为二酯4。进一步以高对映体富集的单酯3（97:3 er）进行KR实验，在42%转化率下将单酯3提升至98.5:1.5 er。上述结果表明第二步酰化事件具有手性消除性质，即二酯4的形成增强了剩余单酯3的对映体富集程度。鉴于该KR过程的选择性中等，而单酯产物的高产率和高对映控制主要源于催化去对称化本身，这一KR并非单酯产物对映选择性的主要贡献因素，但在某些底物中可被利用以提高对映选择性。

**3.3 底物范围与局限性**

在最优条件下，研究人员考察了24个底物实例。酰基变化方面，异丁酸酯3（90%，95:5 er）、乙酸酯5（93%，82:18 er）、二苯基乙酸酯6（88%，90:10 er）和苯甲酸酯7（76%，87:13 er）均可获得，但较小酰基对映选择性降低。苯酚环上取代效应方面：5-MeO（86%，90:10 er）、5-Me（88%，94:6 er）和5-Cl（81%，93:7 er）均可良好耐受；5-CF₃导致15%二酯副产物和较低对映选择性；C(4)位取代包括4-F、4-Me和2-萘基均表现良好（89–92%产率，89:11–97:3 er）；但1-萘基取代因位阻效应仅获得10%产率和74:26 er；3-MeO取代产物对映选择性较差（25%，64:36 er）；6-F取代给出95%产率和86:14 er。次膦酸酯取代基变化方面：OMe（95%，95:5 er）和Oi-Pr（95%，94:6 er）均表现良好；O-环戊基酯20在10 mol%催化剂和0 °C条件下可达98:2 er。氮基取代的次膦酸酯21–22对映选择性差（55:45–56:44 er），氮杂环丁烷取代酯23在10 mol%催化剂下可达78:22 er。对应的硫代次膦酸酯24给出90%产率和85:15 er。P-Ph取代的邻位双酚25仅得58%产率且基本为外消旋体（50:50 er）。间位双酚26在标准条件下为76%产率、67:33 er，利用手性消除效应在过量酰化剂条件下可提升至73:27 er。对位双酚27仅获10%产率和50:50 er，且伴随43%二酯副产物，这可能与对位双酚在反应介质中的溶解性有关。

**3.4 工艺优化**

为扩大催化去对称化的规模，研究人员对底物2的合成进行了改进。将第一步溶剂更换为更绿色的2-MeTHF，避免使用色谱纯化，利用正庚烷超声去除NaH的矿物油，在多克规模上以98%产率获得高纯度（>99%）磷酸酯中间体28。第二步通过LDA原位形成和磷杂-Fries重排获得双酚2，经冷甲苯沉淀和研磨纯化，多克规模上以78%产率获得高纯度（>98%）产物。

**3.5 放大去对称化**

初步放大至500 mg规模可获得3的95%产率和95:5 er。进一步在EasyMax反应器中进行数克规模放大，以87%产率获得3（87:13 er），二酯4有效抑制（<1%）。单酯3从反应混合物中直接结晶析出，纯度>99%，无需柱色谱。从庚烷中重结晶时，非等量混合物优先结晶（60:40 er），浓缩母液后结晶可获得高度对映体富集的3（79%，95:5 er）。此外，经酸性水溶液处理、碱化和有机相回萃取，催化剂1以98%回收率被回收。

**3.6 催化剂可回收性测试**

为便于催化剂回收和循环使用，研究人员合成了聚苯乙烯负载型异硫脲催化剂29。在该催化剂1 mol%负载量的批式反应中，首次反应给出94%产率和82:18 er，但回收过程中催化剂损失导致循环时产率下降。将催化剂负载量提高至5 mol%后，在前100次转化中产率和对映选择性保持稳定，二酯4得到有效抑制，证明聚合物负载催化剂29具有良好的可回收性。

**3.7 连续流动转化**

为展示该过程的技术适用性，研究人员将固定化催化剂装入填充床反应器构建连续流动系统。将聚苯乙烯负载催化剂29（576 mg, 0.44 mmol）填充至Omnifit柱中形成垂直填充床，通过T型混合器以0.1 mL min^-1的总流速泵入异丁酸酐和底物2/2,6-二甲基吡啶的甲苯溶液，停留时间（τ）为55分钟。反应在3倍柱体积（CV）时达到稳态，收集3 CV至5 CV的流出液，以87%分离产率和87:13 er获得产物3，与放大实验结果相当。

**3.8 反应机理**

研究人员提出了酰基化去对称化的催化循环：异丁酸酐酰化HyperBTM 1生成酰基铵离子对30；酰基铵30与前手性双酚2反应选择性生成对映体富集的单酯(R)-3；2,6-二甲基吡啶从异硫脲-羧酸盐离子对32中再生游离催化剂1。选择性由过渡态组装31合理化，其中酰基氧与异硫脲催化剂硫原子之间存在1,5-O?S硫属键相互作用，确保两物种共平面并作为构象锁。异丁酸根抗衡离子去质子化酚羟基使其活化，同时与底物结合催化剂中酸性α-H和羰基形成非经典氢键。单晶结构显示，前手性双酚次膦酸酯2在固态中通过酚羟基与磷酰氧之间的分子间和分子内氢键（OH?O=P）形成二聚组装；在反应溶剂中同样存在分子内氢键作用，使底物在反应混合物和过渡态中形成预组织构象，与催化剂控制的立体区分协同作用。

**4 讨论与结论**

本研究讨论部分指出：虽然第二步酰化形成二酯4为手性消除过程，能够增强剩余单酯的对映体富集程度，但鉴于该KR过程的中等选择性（s = 4），其并非单酯产物对映选择性的主要来源，催化去对称化本身才是立体控制的决定因素。该现象在某些底物（如间位双酚26）中可被策略性利用以提高对映选择性。此外，本研究表明较低催化剂负载量结合较高浓度可在产率、对映选择性和副产物抑制之间取得最佳平衡。连续流动实验证实了该方法在不同技术平台上的适用性，而催化剂可回收性测试显示聚合物负载催化剂在5 mol%负载量下可稳定循环至少100次转化，解决了有机催化中催化剂负载量通常高于金属催化的问题。

研究结论为：本手稿报道了使用手性异硫脲催化剂(2S,3R)-HyperBTM 1对双酚次膦酸酯实现对映选择性去对称化的方法。该方法在多种底物衍生物上表现出良好至优异的产率和中等到高的对映选择性，底物涵盖芳环及磷原子上不同类型的取代变化。控制实验揭示了双酰化在手性富集中增强作用的机理。研究人员开发了无需色谱的多克级双酚原料制备工艺，且催化反应可在使用实验级溶剂和试剂条件下实现数克规模放大。此外，该方法通过聚合物负载催化剂变体在连续流动中成功应用，以高产率和中等对映选择性获得单酯3。论文发表于《Chemical Science》。