《Chemical Science》：Cobaltaphotocatalysed intramolecular hydroarylation of alkenes for the construction of tetrahydroquinolinesOpen Access
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1,2,3,4-四氢喹啉是一类常见于生物活性天然产物和药物中的杂环化合物。然而，其合成通常以高压氢化反应或酸介导的Friedel–Crafts型氢芳基化反应为主。近年来，钴-salen催化的环异构化反应已被报道为构建杂环的一种有前景的方法，但四氢喹啉的实例有限
1,2,3,4-四氢喹啉是一类常见于生物活性天然产物和药物中的杂环化合物。然而，其合成通常以高压氢化反应或酸介导的Friedel–Crafts型氢芳基化反应为主。近年来，钴-salen催化的环异构化反应已被报道为构建杂环的一种有前景的方法，但四氢喹啉的实例有限。此外，这些方案通常依赖化学计量添加剂，并通过难以实现催化剂控制的自由基途径进行。本文报道了一种光化学钴-salen催化的分子内氢芳基化反应，用于合成C4官能化的四氢喹啉。温和的反应条件容忍多种官能团，能够制备多样化的四氢喹啉衍生物库。该方案通过采用光流动系统可轻松放大，这是钴-salen金属氢化物氢原子转移（MHAT）过程的首次应用。总体而言，实验观察与涉及自由碳正离子或推定烷基钴(IV)碳正离子替代物的自由基-极性交叉途径相一致。
1,2,3,4-四氢喹啉（THQ）骨架是众多天然产物、合成染料、农用化学品和药物相关化合物中常见的优势结构基序。该类结构因其广泛的治疗潜力而备受关注，包括癌症、HIV和帕金森病的治疗。因此，从易得起始原料出发、同时控制化学选择性和区域选择性的新型四氢喹啉合成策略仍具有高度吸引力。
分子内环化是合成THQ的常用方法，其中涉及多种成键过程，包括苯胺上悬挂烯烃的分子内氢芳基化。这种环异构化切断方式代表了一种构建THQ骨架的高效途径。然而，经典方法通常依赖Friedel–Crafts化学，需要强Br?nsted酸和高温，导致官能团耐受性差。近年来，铁、锰等地球丰产过渡金属催化的更温和环异构化策略已得到发展。特别是钴催化已成为烯烃氢官能化（包括氢芳基化）的强大平台。
Drago和Mukaiyama的开创性研究表明，钴配合物可在相对温和条件下介导烯烃的有氧氧化，为钴催化的烯烃氢官能化提供了重要早期范例。这些反应最初并非以金属氢化物氢原子转移（MHAT）框架表述，但随后被重新解释为MHAT机制，其中以Markovnikov选择性生成碳中心自由基中间体。Shenvi等利用这一机制认识，开发了钴-salen催化的烯烃异构化和环异构化反应来构建杂环。
Shigehisa课题组开发了另一种分子内氢芳基化方案，使用Co(II)-salen配合物和化学计量的氧化剂（N-氟吡啶鎓盐）及有机硅烷。该转化以MHAT生成烷基自由基开始，但在氧化条件下产生类碳正离子中间体，从而实现Friedel–Crafts型反应性。该策略已用于构建碳环以及含N、O、S杂环的环异构化，以及多种分子间烯烃氢官能化反应。但化学计量昂贵氧化剂或潜在危险过氧化物的使用引发了对可持续性和安全性的担忧。
2021年，Matsunaga等开发了一种光化学方法，无需添加硅烷或化学计量氧化剂即可获得瞬态钴(III)氢化物，过量抗坏血酸作为末端还原剂和质子源。该方案最初用于烯烃氢化，随后扩展到杂环合成的环异构化，特别关注3,4-二氢异喹啉酮。在此机制中，C–C键形成通过自由基对芳环的分子内加成，随后由Co(II)促进的氢原子转移实现再芳构化。
Ohmiya和Nagao开发了三重催化体系，光氧化还原催化和亚化学计量Br?nsted酸调控钴的氧化态。该策略通过MHAT引发的自由基-极性交叉路径实现了未活化烯烃的Markovnikov氢烷氧基化，表明有机钴(IV)类碳正离子反应性可转化到无需硅烷或化学计量氧化剂的光化学体系。Carreira课题组随后扩展了这一概念，主要通过杂原子亲核试剂的分子内捕获构建多种饱和杂环。Zhang等开发了通过1,3-二烯与酚的氢烷氧基化随后进行氢芳基化的级联过程构建色满。尽管有这些进展，但仍缺乏高效合成四氢喹啉的方法。
本文报道了首个专门的钴光催化合成四氢喹啉的方案。廉价染料peri-xanthenoxanthene（PXX）作为有机光催化剂，因其优良的氧化还原性质而被选用。尽管市售且可从BINOL方便合成，PXX在光氧化还原催化中的应用相对较少。据研究人员所知，这是首个证明其可用于钴基金属光氧化还原催化的报道。此外，研究人员首次展示了钴-salen MHAT型转化的连续流光化学放大，突显了该平台在大规模合成中的潜力。
在反应开发中，以N-苄基-N-肉桂基苯胺1aa为模型底物考察光催化分子内氢芳基化。使用Co(II)-salophen [Co-1]（1 mol%）、有机光催化剂PC-1 PXX（2 mol%）、卢剔啶基Br?nsted酸Lut·HOTf（10 mol%），在PhCl中于蓝光（450 nm）照射16小时，内部温度达32 °C，以近定量产率得到目标四氢喹啉2aa。多种溶剂、光催化剂、钴催化剂和酸的筛选表明优化条件最优。对照实验证实PXX、[Co-1]、Lut·HOTf和LED照射均为反应所必需。
在底物范围考察中，改变N-苄基取代基的电子性质影响可忽略，供电子和吸电子基团均给出高产率。N-烷基和N-芳基底物均高效转化。含两个不同烯烃的底物选择性地在N-肉桂基烯烃位发生氢芳基化而非N-烯丙基位。N,N-双(肉桂基)苯胺经历顺序氢芳基化快速获得相应久洛尼定。使用Boc或甲苯磺酰基等氮去保护基导致无转化，需引入甲氧基恢复反应性。考察N-肉桂基片段芳环上的多种对位、间位和邻位取代基均表现良好。杂芳基肉桂基衍生物包括2-呋喃、3-苯并噻吩和氟伐他汀启发的吲哚衍生物均有效转化。烯丙基链替代肉桂基片段可形成C4-甲基THQ，但C4季碳中心和C3取代底物未能获得所需产物。N-芳环上多种对位和间位取代基均耐受，而邻位取代基仅在构成环状框架时才被容忍。对无N-取代的底物，需增加光子通量以克服反应缓慢问题。
为展示该光驱动MHAT方案的可放大性，研究人员探索了其在光流动反应器中的转化。在流动系统中改用Ir(ppy)?和二氯甲烷分别替代PXX和氯苯，在30分钟内实现了显著改善的转化率（流动30分钟对比批次16小时），THQ 2aa的生产速率为0.69 g h?1。
机制研究方面，全氘代N-芳环底物（1aa-d5）转化为THQ时C3位有80%氘掺入，表明Co(III)–D在反应中形成，与Wheland中间体被2,6-卢剔啶去质子化一致。光/暗实验显示反应仅在持续照射期间进行。分子内竞争实验和Hammett分析（σp: ρ = ?0.63, R2 = 0.90；σ+: ρ = ?0.46, R2 = 0.92）表明富电子芳环优先环化。与Matsunaga方案的对比表明，本方法在C–C键形成中更依赖芳环亲核性，支持阳离子型中间体的参与。Stern–Volmer猝灭实验确定[Co-1]是激发态光催化剂的主要猝灭剂。
基于实验证据和文献先例，研究人员提出以下机制：激发态光催化剂（PXX*）对钴(II)-salen A进行单电子还原（SER），生成Br?nsted碱性的钴(I)物种B和PXX自由基阳离子；B被Lut·HOTf质子化生成钴(III)氢化物C；C以Markovnikov方式向烯烃1aa转移氢原子，形成仲苄基自由基D。自由基D可通过两条自由基-极性交叉路径转化：直接单电子氧化（SEO）生成苄基碳正离子E，或可逆地被钴(II)捕获形成烷基钴(III)物种F后经SEO生成推定烷基钴(IV)配合物G，随后发生Friedel–Crafts环化并去质子化得到THQ。使用手性钴-salen配合物区分两条极性路径未成功，因此不能排除产物通过多条竞争路径形成的可能。
总之，研究人员开发了一种高效的钴-salen催化烯烃光化学环异构化构建四氢喹啉衍生物的方法。该方案具有高原子经济性，避免了化学计量氧化剂或还原剂的需求。商业有机染料PXX作为光氧化还原催化剂展示了其调控钴配合物氧化态的能力。为便于操作，放大实验使用fac-Ir(ppy)?代替PXX在商业光流动系统中进行，证明了光驱动钴MHAT型转化可在连续流动中实施。初步机制研究与钴催化剂捕获自由基中间体并将其导向极性阳离子型环化路径的结论一致。未来工作将聚焦于拓展PXX类染料在钴光氧化还原催化中的作用，同时解决当前限制其在连续流动系统中应用的实际问题。该研究发表于《Chemical Science》。
