双镍/光氧化还原催化环氧化物的区域和对映选择性烯基化

《Advanced Science》：Dual Nickel/Photoredox-Catalyzed Regio- and Enantioselective Alkenylation of Epoxides

　　

摘要
β-手性苯乙醇是生物活性分子、化学探针和功能材料中一类优势骨架，在有机合成中作为多功能合成子。本文报道了首例Ni/光氧化还原催化的外消旋环氧化物与烯基溴化物的立体汇聚型C(sp³)?C(sp²)交叉亲电偶联反应，以高对映选择性（最高95% ee）、优异的E-立体选择性和完全的区域控制合成β-烯基苯乙醇。对映体富集的产物可作为多种手性合成子的通用中间体，具有进一步的应用价值。机理研究表明，该反应经历一条立体汇聚型路径，涉及环氧化物的区域选择性卤代开环，随后生成的β-羟基苄基卤化物与烯基溴化物进行对映选择性偶联。

论文解读

**一、研究背景与科学问题**

环氧化物因其高环张力和内在能量，是合成化学中用途最广泛的砌块之一。在不对称合成领域，亲核试剂对环氧化物的催化不对称开环是获取对映体富集醇的有力策略，所得手性醇经进一步聚合或交联后，有望用于制备新型黏弹性材料，从而提升其减振能力。然而，既有方法依赖外消旋环氧化物的动力学拆分或内消旋环氧化物的去对称化反应，需使用杂原子中心软亲核试剂（如氰化物、水和叠氮化物），普遍存在底物适用范围有限、反应条件苛刻及官能团耐受性差等问题。为克服上述局限，开发手性催化剂控制的、外消旋环氧化物参与的立体汇聚型C─C键-forming反应以构建手性β-苯乙醇具有重要价值。

在前期研究中，Yamamoto团队于2017年发展了镍催化3,4-环氧醇的对映和非对映选择性交叉偶联，借助羟基导向基团合成含1,3-二醇片段的4,4-二芳基烷烃；Doyle课题组随后通过镍/光氧化还原协同催化实现了苯乙烯氧化物与芳基碘化物的不对称交叉亲电偶联，获得对映体富集的2,2-二芳基醇；2024年Guo团队报道了铜/光氧化还原协同催化的环氧化物与末端炔烃的区域和对映选择性炔基化；2025年Chen报道了光诱导铜催化环氧化物的氰化/炔基化反应。碳碳双键因其丰富的化学转化能力，在医药、农化和材料科学中具有举足轻重的地位，将烯基官能团引入苯乙醇骨架以构建手性烯基醇具有重要的合成意义。然而，目前仅有Yu团队报道过一例铜催化1,3-二烯的还原羟甲基化反应合成手性β-烯丙基苯乙醇，且Guo团队报道的氢化方法对映选择性中等。因此，发展一种通用而高效的不对称策略合成β-烯基苯乙醇，填补了这一合成空白。

**二、研究内容与结论**

研究人员报道了首例镍/光氧化还原催化的外消旋环氧化物与烯基溴化物的对映汇聚型C(sp³)?C(sp²)交叉亲电偶联反应。通过对反应条件的系统优化，确定以2.0 mol% 4CzIPN为光催化剂、10 mol% NiBr₂·DME为镍源、12 mol%手性联咪唑啉（BiIM）配体L1、25 mol% MgCl₂为添加剂、5.0 equiv Et₃N为还原剂，在THF溶剂中425 nm蓝光LED照射下，目标产物3aa的分离收率达72%，对映体过量93%。值得关注的是，无论采用Z构型还是E/Z混合的β-溴苯乙烯作为底物，反应均专一性地生成E式产物，体现出优异的E-立体选择性。该工作发表在《Advanced Science》。

**三、主要关键技术方法**

研究人员采用镍/光氧化还原双催化策略，以4CzIPN为有机光催化剂、NiBr₂·DME为镍前体、手性联咪唑啉（BiIM）为配体，在425 nm蓝光照射下实现外消旋环氧化物与烯基溴化物的交叉亲电偶联。研究中综合运用了反应条件优化、底物适用范围考察、控制实验、高分辨质谱（HR-MS）中间体捕获、循环伏安法（CV）电化学表征及非线性效应研究等多种手段。反应原料为外消旋苯乙烯氧化物衍生物与烯基溴化物。

**四、研究结果**

* **底物适用范围考察**：研究人员系统考察了环氧化物和烯基溴化物的底物范围。苯乙烯氧化物苯环上对位或间位含供电子基（?Me、?tBu）、吸电子基（CF₃、COOMe）和卤素（F、Cl、Br）的底物均能有效偶联，以47%–74%的中等至良好收率和高对映选择性得到手性β-烯基苯乙醇3aa–3ja。邻位取代底物因空间位阻导致收率和选择性下降。联苯型环氧化物和呋喃取代环氧化物均能兼容。烯基溴化物方面，含烷基、烷氧基、苯基、甲硫基、乙酰氧基、三氟甲基、三氟甲氧基及卤素等取代基的苯乙烯基溴化物均以良好收率得到对应产物。值得注意的是，环状二取代烯基溴化物2-溴-1H-茚在该体系中表现优异，以良好收率和优异对映选择性得到产物3au。该方法还成功用于D-丙氨酸、萘普生和吉非罗齐等天然产物和药物衍生物的后期官能团化修饰。
* **合成转化应用**：为展示产物的合成价值，研究人员将烯基化产物3aa经m-CPBA环氧化制备了环氧化物5aa；经Ti(Oi-Pr)₄催化的杂环化反应合成饱和手性O-杂环5ab；在I₂/NaHCO₃条件下发生非对映选择性碘代环化得到含三个连续手性中心的碘代吡咯烷5ac。醇羟基对甲苯磺酰化后得到手性磺酸酯5ad，该中间体可与多种亲核试剂发生取代反应：LiAlH₄还原脱羟基得5ae（91%收率，95:5 er），与CBr₄或NaI反应得手性卤化物5af（95%收率，93% ee）和5ag（88%收率，91% ee），与PhSNa反应得硫醚5ah（90%收率，91% ee），充分证明了β-手性苯乙醇在构建复杂分子骨架方面的显著潜力。
* **机理研究**：控制实验表明反应以立体汇聚方式进行的——从外消旋和对映体富集的苯乙烯氧化物出发获得相近对映选择性的产物3aa；不同转化率下产物ee恒定且回收底物始终保持外消旋，排除了动力学拆分路径。高分辨质谱在MgCl₂存在时检测到苄基氯中间体6aa，且在无NiBr₂·DME时检测不到，说明MgCl₂提供Cl^?亲核试剂开环、镍催化剂充当路易斯酸。卤代醇6aa作为底物可得到目标产物（67%收率，92% ee），Ni(cod)₂也可有效催化该反应，Ni(I)配合物Ni-1直接作为底物或催化剂均能获得目标产物，支持Ni(0)先对烯基溴发生氧化加成的路径。TEMPO自由基捕获实验检测到TEMPO-苄基加合物8aa，排除了环氧化物直接单电子还原的途径。循环伏安法测得NiBr₂(dme)/L1配合物在THF中的还原起始电位分别为E_onset(Ni^II/Ni^I) = ?0.81 V和E_onset(Ni^I/Ni⁰) = ?1.40 V（vs. Ag/AgCl），与光催化剂还原Ni(II)预催化剂的机理吻合。非线性效应研究呈现线性相关，表明单核镍配合物是对映选择性决定物种。

**五、讨论与结论**

综合机理研究结果，研究人员提出了如下催化循环：Ni(0)物种A首先与烯基溴2发生氧化加成生成Ni(II)中间体B；与此同时，环氧化物1经区域选择性开环生成外消旋苄基氯中间体C；该中间体经卤素原子转移（HAA）或单电子转移（SET）产生关键苄基自由基D；自由基D被Ni(II)配合物B捕获生成Ni(III)物种E；E经还原消除得到目标β-烯基苯乙醇3并再生Ni(I)物种F；最后，Ni(I)物种F被光催化产生的4CzIPN自由基阴离子还原再生Ni(0)活性催化剂A，而激发态光催化剂则经三乙胺还原淬灭再生。

总之，研究人员发展了首例镍/光氧化还原催化的外消旋环氧化物与烯基溴化物的对映选择性交叉亲电偶联反应。该方法以高对映选择性（最高95% ee）、完全的区域控制和优异的E/Z选择性，高效、模块化地合成了对映体富集的β-烯基苯乙醇。反应底物适用范围广，兼容多种环氧化物和烯基溴化物，包括含药理相关官能团的底物。所得(E)-β-烯基苯乙醇可作为关键中间体，实现多种结构复杂手性骨架的快速构建。机理研究通过控制实验和电化学手段阐明了立体汇聚型自由基路径。