儿科脑白质营养不良住院患者死亡研究

《Annals of the Child Neurology Society》：Inpatient Deaths in Pediatric Leukodystrophies

　　

背景与目的：脑白质营养不良是一类影响中枢神经系统白质的神经遗传性疾病，导致脑白质营养不良死亡的相关因素尚未完全阐明。本研究的目的是描述儿科脑白质营养不良住院患者死亡的特征，包括人口统计学特征和危险因素。

方法：本回顾性队列分析利用了国家儿科健康信息系统(PHIS)数据库。纳入标准为2016年至2024年间在PHIS医院住院、年龄小于19岁且具有（ICD-10）脑白质营养不良诊断编码的患者。分析包括描述性统计和多元统计。

结果：共识别出613例患有15种不同类型脑白质营养不良的患者；其中32例死亡（5.2%）。死亡患者中最常见的诊断为克拉伯病(KD)（31%）、肾上腺脑白质营养不良(ALD)（28%）、异染性脑白质营养不良(MLD)（28%）和脑白质消融性疾病(VWM)（6%）。各医院脑白质营养不良入院量与该院死亡率呈负相关。由于样本量较小，统计学显著性受限，但女性死亡率高于男性（8.3%对3.8%）；黑人、亚裔和多种族患者的死亡率分别为8.4%、7.7%和8.7%，高于白人患者的4.1%。

结论：在这项大型国家行政数据库研究中，研究人员描述并帮助确定了儿科脑白质营养不良住院死亡的风险。住院死亡率与临床危险因素相关；此外，尽管样本量较小无法达到统计学显著性，但研究识别出性别和种族方面的死亡率差异。这些差异的原因尚不清楚，值得进一步研究。研究结果为新的研究方向提供了依据，并强调了专科机构经验的潜在影响。

儿科脑白质营养不良住院患者死亡率的全国性队列研究解读

一、研究背景与目的

脑白质营养不良是一组影响中枢神经系统白质的神经遗传性疾病，可导致进行性神经功能残疾并在数月至数年内死亡。尽管每种脑白质营养不良单病种均属罕见疾病，但其总体发病率超过每4500例活产婴儿中1例。大多数脑白质营养不良缺乏有效治疗手段，总体死亡率在10岁时约为30%。目前仅少数几种脑白质营养不良的死亡原因和死亡率已被充分认识，如脑型脱髓鞘肾上腺脑白质营养不良(cALD)相关的快速临床恶化过程；对于大多数脑白质营养不良，其死亡率、人口统计学特征及危险因素尚不清楚。

既往针对脑白质营养不良死亡率的研究通常仅采用单中心数据或基于死亡记录数据结合统计建模。在国家层面、更近的时间窗口内进行疾病特征描述具有重要意义，原因包括：多种脑白质营养不良新生儿筛查的推广改变了自然病史轨迹；二代测序的应用增加了诊断率；需要国家层面数据来解释少数族裔背景儿童以及缺乏主要医疗中心可及性的地理区域儿童的诊断不足问题；以及医院相关死亡风险的精细数据匮乏。本研究的目的在于描述住院儿科脑白质营养不良患者的死亡率特征，确定与死亡率相关的人口统计学因素和危险因素，并识别不同患者群体间的死亡率差异。

二、研究方法概述

研究人员开展了一项回顾性队列分析，利用美国国家儿科健康信息系统(PHIS)数据库，纳入2016年1月1日至2024年12月31日期间在PHIS成员医院住院、年龄小于19岁且具有国际疾病分类第十版临床修改版(ICD-10-CM)脑白质营养不良诊断编码的患者。PHIS数据库收集了美国50余家儿童医院的信息，包含人口统计学、死亡率、居住地城乡编码、儿童机会指数(COI)、住院时长、保险类型、ICD编码及入院标志等数据。研究仅纳入住院患者，排除了急诊、门诊手术、观察单元等非住院就诊记录，并仅保留每位患者最后一次住院记录进行分析。统计分析采用SPSS软件，使用描述性统计、χ2检验、Spearman检验及多元线性回归等方法，以p<0.05为统计学显著性标准。种族和族裔由患者或照护者在入院时自我报告；PHIS依据患者家庭邮政编码提供城市或非城市分类；COI综合教育、社会与环境、健康与安全三个领域的44项社会经济指标，评分范围为1至5分。

三、主要研究结果

3.1 人口统计学特征

共纳入613例具有住院记录的脑白质营养不良患者，总体住院死亡率为5.2%（32例）。患者平均年龄为6.7岁；男性占69%，非西班牙裔占70%，白人占56%，居住在城市地区者占84%，49%由医疗补助计划(Medicaid)承保。平均儿童机会指数为2.9，平均住院时长为12.3天。最常见的住院诊断为肾上腺脑白质营养不良(ALD)（37.0%）、异染性脑白质营养不良(MLD)（20.7%）、克拉伯病(KD)（17.5%）和Aicardi-Goutières综合征(AGS)（10.3%）。

3.2 存活与死亡患者比较

死亡患者的平均住院时长显著长于存活患者（31天对11天，p<0.001）。与死亡显著相关的入院伴随诊断包括：重症监护病房(ICU)住院（81.3%对25.7%，p<0.001）、感染（68.8%对46.6%，p=0.015）、机械通气需求（62.5%对10.7%，p<0.001）、全胃肠外营养(TPN)需求（37.5%对11.7%，p<0.001）以及手术并发症（31.3%对11.7%，p=0.01）。年龄、族裔、种族、城乡分布、保险类型和儿童机会指数在存活与死亡组间未见显著差异。

3.3 死亡患者特征

死亡患者中最常见的诊断为KD（31%）、MLD（28%）和X-ALD（28%）。死亡患者中男性与女性各占50%。当从分析中排除X连锁疾病（X-ALD和脑白质营养不良伴皮质下囊肿）后，死亡患者中男性占35%，女性占65%，但差异未达到统计学显著性。

3.4 不同亚型死亡率比较

各脑白质营养不良亚型中，脑白质消融性疾病(VWM)的住院死亡率最高，为18.2%（11例中2例）；其次为KD，死亡率为9.3%（107例中10例）；MLD为7.1%（127例中9例）；亚历山大病(AxD)为5.9%（17例中1例）；X-ALD为4.0%（227例中9例）；AGS为1.6%（63例中1例）。脑白质消融性疾病的死亡率最高为18.2%（11例中2例），其次为KD 9.3%（107例中10例）。PMD、Canavan病、H-ABC和4H患者中无住院死亡病例。

3.5 死亡率与医院收治量的关系

通过简单线性回归分析发现，医院收治脑白质营养不良患者数量与该院死亡率呈显著负相关（R2=0.511，F(1,22)=22.96，p<0.001；β=?0.715，p<0.001）。即医院收治的脑白质营养不良患者越多，该院的死亡率越低。

3.6 死亡率与骨髓移植的关系

在28例死亡的KD、MLD或ALD患者中，研究人员分析了骨髓移植(BMT)/造血干细胞移植(HSCT)与死亡率的关系。67%的死亡X-ALD患者有移植入院标志，30%的死亡KD患者和22%的死亡MLD患者有移植标志。ALD、KD和MLD三种疾病中，接受BMT与未接受BMT患者的死亡率差异均无统计学显著性。MLD患者接受BMT后的死亡率（9.5%）高于ALD（6.3%）和KD（6%），但因总体样本量有限，未达到统计学显著性。

四、讨论与结论

本研究的住院死亡率（5.2%）与既往报道的总体死亡率（34%、39%等）存在差异，这主要因为本研究仅捕获了住院期间的死亡事件，而死于家中、临终关怀机构或其他机构的患者未被纳入，因此住院死亡率并不能完全反映脑白质营养不良患者的总体死亡负担。

性别方面，本研究发现女性住院死亡率（8.3%）高于男性（3.8%）。由于X连锁疾病（ALD和PMD）在该队列中占42%，且这些疾病中96%为男性患者，导致整个队列的性别比例偏向男性（69%）。然而在32例死亡患者中，男女性别各占50%，且在排除X连锁疾病后，死亡患者中女性占65%（p=0.163），提示女性在死亡队列中的相对比例过高，尽管差异未达到统计学显著性。

种族方面，黑人（8.4%）、亚裔（7.7%）和多种族（8.7%）患者的死亡率高于白人（4.1%），虽未达统计学显著性，但与已知的脑白质营养不良诊断差异、就诊等待时间和预后方面的种族差异一致，可能反映少数族裔儿童在医疗可及性方面的不足。

住院死亡率与城乡居住地、保险类型或儿童机会指数（社会经济地位的衡量指标）无显著相关性，提示在这一住院队列中，社会经济因素并非死亡率的主要决定因素。

医院收治量与死亡率的负相关关系支持了既往关于脑白质营养不良卓越中心诊疗质量和诊断率高于非专科医院的研究发现，凸显了专科化医疗经验和集中化管理对改善患者预后的重要作用。

本研究的局限性包括：回顾性设计、仅纳入住院患者、依赖入院诊断编码而非直接病历审查、PHIS数据库缺乏疾病严重程度及具体死亡原因等精细信息、部分脑白质营养不良亚型编码自2023年10月才启用可能导致患者代表性不足，以及样本量有限限制了统计学检验效能。

总体而言，这项大型国家行政数据库研究确定了儿科脑白质营养不良住院死亡率为5%，发现住院死亡率与重症监护需求、感染、机械通气、全胃肠外营养和手术并发症等临床危险因素相关，识别出女性和少数族裔群体中潜在的死亡率差异，并揭示了医院收治量与死亡率之间的负相关关系。这些发现有助于界定儿科脑白质营养不良的死亡风险，为未来研究指明方向，并强调了专科脑白质营养不良中心的价值以及在低收治量医院建立专门诊疗模式的必要性。