《Brain Pathology》：AOSNP-ADAPTR resource level-based recommendations on practical diagnostic strategies for medulloblastomas and other embryonal tumors
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WHO CNS5规定了髓母细胞瘤（MBs）及其他中枢神经系统胚胎性肿瘤的整合组织-分子分类标准。然而，在许多低收入和中等偏低收入国家（LICs/LMICs），先进的分子诊断技术仍不可及，限制了基于分子信息的风险分层和治疗的推广。ADAPTR工作组（资源受限地区
WHO CNS5规定了髓母细胞瘤（MBs）及其他中枢神经系统胚胎性肿瘤的整合组织-分子分类标准。然而，在许多低收入和中等偏低收入国家（LICs/LMICs），先进的分子诊断技术仍不可及，限制了基于分子信息的风险分层和治疗的推广。ADAPTR工作组（资源受限地区诊断方法适应性调整以实现实用分类）是亚洲-大洋洲神经病理学会（AOSNP）发起的一项倡议，旨在为不同病理资源受限水平下的中枢神经系统肿瘤诊断提供实用指南。在本研究中，研究人员提出了一种基于ADAPTR资源水平（RLs）的MBs及其他中枢神经系统胚胎性肿瘤实用诊断方法。该方法主要强调以组织病理学结合免疫组织化学（IHC）为基础，而分子检测建议则根据诊断层级的需要分类为“可考虑”、“强烈推荐”或“必须进行”。在每个资源水平，根据具体情况，可提供符合WHO CNS5标准的诊断（附CNS WHO分级）或ADAPTR描述性诊断（附ADAPTR组织学分级及评注）。研究针对不同资源水平下各肿瘤类型制定了“组织学导向的整合诊断格式”及相应诊断流程图。对于MBs，在RL I–II水平，诊断依赖于组织病理学和基础IHC，并采用结构化的ADAPTR描述性报告；在RL III水平，替代性IHC检测组合可实现WNT激活型、SHH激活型及非WNT/非SHH型分组，从而促进临床可行的风险分层；RL IV水平纳入靶向分子检测（如MYC/MYCN扩增、CTNNB1和TP53突变）以优化预后评估；RL V水平则通过下一代测序和DNA甲基化谱分析实现全面的分子分类。研究人员还针对其他中枢神经系统胚胎性肿瘤提出了基于资源水平的平行诊断算法，并纳入必要的替代性和确认性标志物。这些AOSNP-ADAPTR建议为WHO CNS5指南在资源受限地区的常规诊断中提供了实用性的适应性方案，有助于促进公平的风险适应性治疗，同时支持全球神经病理学能力的逐步提升。
**研究背景与意义**
中枢神经系统（CNS）胚胎性肿瘤是儿童和青少年（0–19岁）中第二大常见肿瘤类别，仅次于胶质瘤、胶质神经元和室管膜肿瘤的联合组别。其中，髓母细胞瘤（MBs）是最常见的CNS胚胎性肿瘤，占比超过90%。世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第五版（WHO CNS5）明确要求对MBs和其他CNS胚胎性肿瘤实施整合的组织-分子分类，即“整合诊断”模式。这一模式的核心在于将组织病理学特征与关键分子遗传学改变相结合，以实现精准的风险分层和个体化治疗决策。
然而，这一先进的诊断模式在资源匮乏地区面临巨大挑战。在低收入和中等偏低收入国家（LICs/LMICs），荧光原位杂交（FISH）、下一代测序（NGS）、NanoString RNA表达谱分析和DNA甲基化芯片等先进分子诊断技术因成本和基础设施限制而难以普及。亚洲-大洋洲神经病理学会（AOSNP）发起的一项覆盖19个国家的调查显示，仅57%的参与中心具备基于免疫组织化学（IHC）的分子标志物替代检测能力，而FISH、Sanger测序和NGS的可及性分别仅为29%、10.7%和9.4%。尤为突出的是，149个LMIC受访中心均无法在本地开展DNA甲基化谱分析。
为应对这一全球诊断能力不均衡的现状，AOSNP启动了ADAPTR倡议（资源受限地区诊断方法适应性调整以实现实用分类），将病理中心分为五个资源水平（RL I–V）。本文在此框架下，针对MBs和其他CNS胚胎性肿瘤提出了基于资源水平分级的实用诊断策略，旨在使资源受限地区的病理中心能够尽可能接近WHO CNS5标准的整合诊断要求。
**主要技术方法**
研究人员基于ADAPTR资源水平框架，为MBs和其他CNS胚胎性肿瘤制定了分层级的诊断策略。样本来源涵盖多个国家和地区的病理中心，并通过多中心调查研究获取数据。核心技术方法包括：常规组织病理学评估（苏木精-伊红染色和网状纤维染色）、基础诊断性IHC标志物检测、分子替代性IHC标志物检测（如β-catenin、GAB1、YAP1、Filamin A、OTX2、p75-NGFR、LEF1、p53等）、以及分子检测技术（FISH检测MYC/MYCN扩增和单染色体6，Sanger测序检测CTNNB1、TP53和DICER1突变，NGS和DNA甲基化谱分析用于全面分子分类）。
**研究结果**
**MBs的临床病理、影像及分子特征**：经典MB在所有组织学亚型中占比70%–80%，可归属于任意分子分组。结缔组织增生/结节型（D/N）和广泛结节性MB（MBEN）在婴幼儿中几乎均为SHH激活型且TP53野生型，预后良好。大细胞/间变型（LC/A）预后最差，多归属于非WNT/非SHH第3组或SHH激活型TP53突变型。WNT激活型MB预后最佳（5年总生存率90%–100%），SHH激活型TP53野生型预后良好，SHH激活型TP53突变型和非WNT/非SHH第3组预后较差。
**MBs的风险分层与治疗策略**：现代MB治疗策略强调风险适应性治疗方案。传统上，Chang分期系统结合转移状态、术后残留和年龄阈值（3岁）进行风险分层。当前国际临床试验已逐步将分子分型、临床分期和方案特异性年龄阈值纳入MB风险分层体系。在资源受限地区，由于缺乏分子诊断能力，多数中心仍依赖临床风险分层模型，难以反映MB的生物学异质性。
**MBs在资源受限环境中的分子分型策略**：ADAPTR工作组推荐以IHC作为MB分子分型的主要工具，采用β-catenin、GAB1、YAP1等标志物组合区分WNT激活型、SHH激活型和非WNT/非SHH型。研究显示，β-catenin和Filamin A在识别WNT和SHH激活型MB方面具有高敏感性（91.5%）和特异性（99.5%），与NanoString结果高度一致。然而，IHC无法区分第3组和第4组，需辅以FISH检测MYC/MYCN扩增。对于WNT激活型MB，CTNNB1外显子3突变分析可检测出>85%的病例。SHH激活型MB需通过p53 IHC评估TP53突变状态，阳性提示TP53错义突变，完全缺失提示无义或截短突变。MYCN扩增在SHH激活型MB中提示预后不良（5年无进展生存率仅20%）。非WNT/非SHH型MB中，MYC扩增主要见于第3组，提示高度侵袭性生物学行为；孤立性MYCN扩增更倾向于第4组。
**不同资源水平下MBs的“组织学导向整合诊断”**：在RL I–II水平，仅能提供ADAPTR描述性诊断和组织学分级，推荐转诊至更高资源水平中心。确诊的MBEN或D/N型MB（<3岁婴儿）、确诊LC/A型MB以及就诊时已存在明显转移的病例，可不必转诊而直接进行临床管理。在RL III水平，通过替代性IHC分子标志物可实现MB分子分组诊断，提供符合WHO CNS5标准的整合诊断。在RL IV水平，FISH和单基因测序可用于检测MYC/MYCN扩增、单染色体6和CTNNB1突变。在RL V水平，NGS和DNA甲基化谱分析可实现全面的分子分类和亚群解析，尤其有助于区分IHC无法判别的第3组和第4组。
**其他CNS胚胎性肿瘤的诊断策略**：在RL I–II水平，非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）、胚胎性肿瘤伴多层菊形团（ETMR）和筛状神经上皮肿瘤（CRINET）可通过组织学特征和基础IHC进行提示性诊断。在RL III水平，INI1核表达缺失可确诊AT/RT和CRINET。ETMR和BCOR ITD型CNS肿瘤的诊断需结合LIN28和BCOR免疫染色的阳性结果，但由于特异性有限，需转诊至RL IV进行分子确认。在RL IV水平，FISH检测C19MC扩增和Sanger测序检测DICER1突变可确诊ETMR，BCOR基因外显子15内部串联重复检测可确诊BCOR ITD肿瘤。在RL V水平，NGS检测FOXR2基因重排可确诊FOXR2激活型CNS神经母细胞瘤。
**结论与展望**
本文基于ADAPTR资源水平框架，为MBs和其他CNS胚胎性肿瘤提供了分层级的实用诊断策略。该框架的核心价值在于：即使在资源受限的环境中，病理医生也能通过合理利用现有检测手段，尽可能接近WHO CNS5标准的整合诊断要求。在RL I–II水平，ADAPTR描述性诊断结合组织学分级和评注，可确保患者获得基本的诊疗指导；在RL III水平，替代性IHC标志物可实现MB分子分组，从而提供具有预后和治疗指导价值的临床可操作诊断信息；在RL IV–V水平，分子检测的逐步引入进一步优化了风险分层和治疗决策。这一策略不仅促进了全球范围内的公平医疗服务，也为资源受限地区神经病理能力的逐步提升提供了可行路径。随着治疗策略日益趋向风险适应性和分子导向性，扩展各资源水平下的诊断能力对于确保全球患者能够受益于精准、可靠且临床可操作的CNS肿瘤诊断至关重要。
