《International Forum of Allergy & Rhinology》：Cognitive Dysfunction in Chronic Rhinosinusitis: A Scoping Review
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背景：认知功能障碍越来越被认为是慢性鼻窦炎（CRS）的一种鼻外表现。本范围综述描述了成人CRS认知功能的主要证据，涵盖测量方法、治疗反应和偶发痴呆。
方法：研究人员检索了EMBASE、PubMed/MEDLINE、Web of Science、Cochran
背景：认知功能障碍越来越被认为是慢性鼻窦炎（CRS）的一种鼻外表现。本范围综述描述了成人CRS认知功能的主要证据，涵盖测量方法、治疗反应和偶发痴呆。
方法：研究人员检索了EMBASE、PubMed/MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL和Global Index Medicus，时间截至2026年5月，使用了MeSH和自由文本策略。纳入标准包括对成人CRS进行正式临床诊断（AAO-HNS、EPOS或ICD编码）并报告至少一种经过验证的认知测量或公认的认知障碍的主要研究。两名审稿人独立筛选。排除动物研究、综述、会议摘要和非CRS人群。按照PRISMA-ScR报告规范进行；异质性无法进行荟萃分析。
结果：24项主要研究符合纳入标准。成人CRS患者在主观（认知失败问卷[CFQ]、Neuro-QoL）和客观（蒙特利尔认知评估[MoCA]、自动神经心理评估指标[ANAM]、眼动评估、P300）认知工具上的表现均差于对照组。缺陷与疾病特异性生活质量严重程度（SNOT-22、鼻窦炎残疾指数[RSDI]）相关。药物治疗或内镜鼻窦手术后认知指标有所改善。两项静息态fMRI分析发现眶额-楔前叶连通性改变，与鼻窦炎症程度成比例。痴呆结果不一：一项英国生物银行分析（364,945名参与者中7176例CRS）报告阿尔茨海默病风险增加（HR 1.33），而两个韩国队列和一项2025年荟萃分析未发现关联。
结论：成人CRS表现出可测量的认知功能障碍，治疗后可能改善，并具有合理的神经炎症病理生理学机制。这是否转化为偶发痴呆仍存在争议。结局异质性限制综合；因此，建议制定CRS特异性认知测量集。
论文主体部分总结如下：
1 引言
慢性鼻窦炎（CRS）传统上以鼻窦症状和生活质量受损为特征，但许多患者报告疲劳、情绪低落、睡眠差和思维困难等鼻外症状是疾病最致残的方面之一。越来越多的证据表明，认知功能障碍（CD）可能是CRS的重要鼻外表现。哮喘、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等慢性炎症性疾病与可测量的认知障碍相关，其机制涉及全身细胞因子介导的神经炎症和中枢神经系统网络破坏。CRS中可能存在类似机制，新兴神经影像学研究（如功能MRI和SPECT）已发现与鼻窦炎症负担相关的改变。过去十年间，对CRS与CD关系的兴趣显著增长。近期一项系统评价和荟萃分析发现，CRS与全球认知功能降低9%相关，CRS靶向治疗使特定认知域改善8%–9%，但CRS与痴呆之间无显著的横断面关联。该分析主要关注比较性临床队列和治疗反应结局，未涵盖快速发展的研究领域，包括评估痴呆风险的大型人群研究、功能神经影像、神经生理测试、眼动评估、睡眠-认知研究等。此外，各研究对认知的测量方式存在显著异质性，限制比较并凸显更好地表征该领域的必要性。本范围综述旨在全面描绘CRS中CD的主要文献，包括评估方法、横断面发现、治疗反应、机制研究和偶发痴呆风险。
2 方法
2.1 检索策略
在EMBASE、PubMed/MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL和Global Index Medicus中进行了全面文献检索，时间从建库至2026年5月4日。本范围综述按照PRISMA范围综述扩展（PRISMA-ScR）进行报告。
2.2 纳入标准
纳入评估成人（≥18岁）CRS患者CD的英文主要研究，包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究和横断面研究。符合条件的研究使用公认的CRS临床定义，包括AAO-HNS临床实践指南、EPOS标准或人群研究中的ICD定义，并使用至少一种经过验证的认知工具或已建立的认知障碍临床诊断来评估认知。排除非原始出版物（如综述、社论和无原始数据的信件）、会议摘要、动物研究、未评估CRS的研究以及仅凭影像学发现而无临床确认定义CRS的研究。
2.3 筛选和数据提取
两名审稿人独立筛选标题、摘要和全文。标题和摘要筛选的审稿人间一致性极佳（Cohen's κ = 0.91，95% CI 0.82–1.00；原始一致性99.4%），分歧通过共识解决。提取的数据包括研究设计、样本量、CRS表型和诊断标准、认知评估措施、主要发现以及药物治疗或手术治疗对认知结局的影响。
2.4 综合
由于研究设计、认知评估方法和报告结局存在显著异质性，未进行定量荟萃分析。发现以叙述性综合呈现，并按认知评估方法、观察到的认知结局、治疗反应、机制证据和相关临床因素组织。
3 结果
3.1 检索结果
数据库检索结果总结于表S1。去除重复并全文审查后，24项主要研究符合纳入标准（表1）。没有报告经过验证的认知测量的随机对照试验符合纳入标准。其中两篇论文报告了同一fMRI队列的独立分析（Lin 2023和Lin 2025）。因此，患者计数仅报告一次以避免重复计算。24项研究涵盖从单中心临床队列到大型行政数据队列，以Zhang等人的UK Biobank队列（364,945名参与者中7176例CRS）和韩国巢式病例对照研究（Wee等；17,634例痴呆和70,536例对照）为主。第三个队列Son等人贡献了2126例CRS患者；其余临床队列合计约1900例CRS患者。CRS诊断在7项研究中采用AAO-HNS临床实践指南，13项采用EPOS 2012或2020，4项人群队列采用ICD编码并辅以临床确认。
3.2 测量内容
研究使用了广泛的主观、客观、神经生理和神经影像方法评估CD，凸显结局测量的显著异质性。认知失败问卷（CFQ）是最常见的主观测量（n = 5）。自动神经心理评估指标（ANAM）是横断面CRS研究中最常见的客观床边认知工具（n = 3）。其他工具包括蒙特利尔认知评估（MoCA；n = 2）、Stroop色词干扰（n = 2）、P300事件相关电位（n = 2）、Neuro-QoL认知功能简表（n = 1）、客观眼动评估（n = 1）和静息态fMRI指标（同一队列的2篇论文）。还报告了重叠构念的主观测量：贝克抑郁量表（BDI）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、患者健康问卷-2（PHQ-2）、疲劳严重程度量表和医院焦虑抑郁量表。疾病特异性生活质量工具最常包括SNOT-22、鼻窦炎残疾指数（RSDI）、鼻窦控制测试、嗅觉障碍问卷和视觉模拟量表。
3.3 已发现的发现
3.3.1 横断面认知缺陷
成人CRS患者在主观和客观认知测量上均比对照组差。Soler等人进行了首个对照研究，50例CRS患者和50例对照；CRS组在CFQ、PSQI和BDI上得分更差，CRSsNP患者的ANAM反应时间显著长于对照。Tarasidis等人证明70例CRS患者的CFQ评分与SNOT-22和RSDI严重程度相关。Ehi和Ozlece使用P300事件相关电位比较30例CRSwNP患者和30例对照，显示CRSwNP中P300潜伏期延长、波幅降低，符合注意力受损。Chang等人发现嗅觉辨别评分是CRS中轻度认知障碍的独立预测因子（OR 0.79，p = 0.039）。Cvancara等人对24例CRS患者和23例对照补充了客观扫视眼动测试；MoCA评估的轻度或以上认知障碍在CRS患者中为41.7%，对照组为8.7%（p = 0.005），CRS患者在反向扫视和延迟扫视任务上表现更差，反向扫视表现与SNOT-22负相关。Arslan等人显示30例严重鼻息肉相关鼻塞患者在Stroop、视觉听觉数字广度（VADS）、序列数字学习和P300潜伏期上存在可测量的术前缺陷，息肉手术后3个月四项指标均显著改善。
3.3.2 影像学
Lin等人对26例CRS患者和38例对照进行静息态fMRI，报告左眶额上回低频波动振幅增加，与右侧楔前叶的功能连接减少，且眶额变化幅度随炎症严重程度增加。同一队列的后续分析使用体素级度中心性（Lin等人），确认右侧楔前叶中心性降低和左侧颞下回中心性增加。这些发现扩展了Jafari等人报告的额顶功能连接减少且幅度随鼻窦炎症严重程度增加的结果。临床上，这些区域支持执行控制、注意和自我参照加工；楔前叶是默认模式网络的核心枢纽，参与情景记忆提取，眶额皮层参与决策和情绪调节。观察到的连接变化为测量的认知缺陷提供了合理的神经关联，但它们是群体水平关联，目前不具有诊断性或临床可操作性。
3.3.3 睡眠-认知关系
Moore等人是首个在CRS中使用体动记录仪的研究。在44例CRS患者和43例对照中，体动记录仪衍生的睡眠变量趋向于与情景记忆（p = 0.051）和执行功能（p = 0.15）相关，CRS的PSQI睡眠质量显著更差（8.78 vs. 4.71，p < 0.001）。这与先前显示PSQI-SNOT-22偶联以及术后两者均改善的工作一致。
3.3.4 治疗反应
认知指标在适当的CRS靶向治疗后改善。药物治疗改善CFQ和FSS评分以及ANAM数学处理和Stroop Block 3反应任务表现。ESS改善CFQ和FSS评分以及ANAM数学处理、匹配样本和反应时间。Levy等人报告374例患者ESS后SNOT-22心理领域和PHQ-2评分平行改善。Arslan等人队列显示严重鼻息肉手术后3个月Stroop、VADS、序列数字学习和P300潜伏期平行改善。工作场所出勤损失和货币化生产力损失在ESS后均改善。2025年荟萃分析汇总了九项可用比较研究，报告CRS与全球认知功能降低9%相关，CRS治疗与处理速度和工作记忆改善8%–9%相关；汇总横断面痴呆比值未显著升高。
3.3.5 偶发痴呆
三项具有CRS诊断的大型队列研究探讨CRS是否独立增加痴呆风险，结果不趋于一致。Zhang等人使用UK Biobank队列（364,945名参与者中7176例CRS）报告CRS中阿尔茨海默病风险显著增加（HR 1.33，95% CI 1.04–1.71），但未发现全因痴呆或血管性痴呆的关联，且全身免疫炎症指数仅解释了该关联的一小部分。相比之下，Wee等人使用韩国健康保险审查评估队列的巢式病例对照设计（17,634例痴呆患者与70,536例对照1:4匹配）报告CRS与神经退行性痴呆之间无关联（调整后OR 0.96，95% CI 0.82–1.13）。Son等人使用同一韩国健康数据库的不同设计（2126例年龄>55岁的CRS患者与8504例对照1:4匹配）也未发现偶发痴呆增加（HR 1.0，95% CI 0.8–1.3）。近期荟萃分析在横断面水平未发现关联。
3.4 相关因素
睡眠障碍、焦虑和抑郁在CRS中普遍存在，并与疾病特异性生活质量相关。Schlosser等人报告42例CRS患者和88例对照的队列中，CRSsNP的抑郁程度高于CRSwNP。Tomljenovic等人发现104例CRSsNP患者的感知压力与SNOT-22严重程度相关。Epperson等人显示SNOT-22情绪亚领域评分（特别是悲伤和尴尬）预测CRS中的活动回避。嗅觉缺失和嗅觉减退与更差的抑郁和焦虑相关。2025年对24个队列的系统评价和荟萃分析确认ESS对伴随的抑郁和焦虑症状产生适度但一致的改善。
4 讨论
本范围综述的发现表明，CD是CRS可重复且临床有意义的鼻外表现。在多种主观和客观评估模式中，成人CRS患者在认知功能测量上始终比对照组差，包括患者报告的认知症状、全球认知筛查工具、神经心理测试、电生理测量和眼动范式。此外，CD似乎与CRS特异性疾病负担和生活质量损害相关，并在适当的药物治疗或ESS后改善。近期神经影像数据进一步表明，这些临床观察可能反映涉及注意、执行功能和自我参照加工的大脑网络的可测量改变。累积证据已超越简单询问CRS中是否发生CD，开始探讨CD如何表现、哪些患者可能受影响更大以及潜在生物学机制。
4.1 CRS表型和认知特征
现有数据提示不同CRS表型之间存在认知负担差异，但按亚型分层的研究数量很少，系统比较仍受限。Soler等人发现CRSsNP患者的ANAM反应时间显著长于对照，而CRSwNP中该缺陷不太明显，提示CRSsNP以中性粒细胞、Th1/Th17为主的炎症环境可能比CRSwNP的嗜酸性2型模式带来更大的处理速度负担，不同炎症表型可能产生不同认知特征。Schlosser等人同样报告CRSsNP的抑郁评分高于CRSwNP，进一步支持表型特异性神经心理学表现的可能性。相反，Arslan等人显示严重CRSwNP队列存在显著术前认知缺陷和显著术后恢复，表明高息肉负担可能独立于炎症表型施加可测量的认知负荷。这些差异是否反映不同的细胞因子环境（CRSwNP中以IL-5和IL-13为主，CRSsNP中以IL-17和TNF-α为主）、嗅觉功能障碍负担、睡眠中断、疾病严重程度或这些因素的组合仍未解决，应成为未来工作的重点。表型之间的人口统计学和合并症差异使解释进一步复杂化；CRSsNP人群通常比CRSwNP人群年龄更大，可能携带独立影响认知的疾病负担，如COPD、免疫缺陷。因此，表观表型特异性认知差异可能部分反映年龄和合并症而非鼻窦炎症。未来表型比较应调整年龄和相关合并症。值得注意的是，没有研究直接将炎症生物标志物或鼻窦细胞因子谱与认知结局联系起来。因此，当前表型特异性机制解释仍属假设生成性质，应作为未来研究框架而非既定生物学模型。
4.2 排除的研究
两项不符合临床CRS纳入标准的新近研究值得在病理生理学背景下讨论。Jung等人回顾了661例记忆门诊患者，报告MRI Lund-Mackay定义的鼻窦混浊者在随访时简易精神状态检查（MMSE）下降更快。Kanazawa等人报告接受痴呆检查的患者中，MRI定义的鼻窦混浊者在SPECT上显示更大后扣带回低灌注。后扣带回是阿尔茨海默病中最早显示代谢和灌注降低的区域之一，因此低灌注具有潜在机制意义，但其在放射学定义人群中的意义不确定。两项研究均使用放射学而非临床CRS标准；影像上偶然发现的混浊很常见，并不总是等同于临床CRS。这些发现可能与细胞因子负荷假说一致，但需要在正式CRS诊断的队列中重复。
4.3 偶发痴呆
最重要的问题之一是CRS中观察到的CD是代表慢性炎症的可逆后果还是加速神经退行性风险的早期标志。CRS中的CD（工作年龄队列中验证测试可测量的缺陷）从根本上不同于偶发痴呆（通常在疾病发作数十年后确立的终末期临床诊断）。Zhang 2025 UK Biobank信号显示阿尔茨海默病风险增加（HR 1.33）是迄今最大的阳性发现，但与两项韩国人群研究无关联形成对比。同样，Gao等人近期荟萃分析也未发现CRS与痴呆之间有显著横断面关联。人群水平差异是否反映区域人群特征、医疗系统、CRS表型、暴露确定方式（不同医疗系统中行政编码的ICD-J32）或随访时间需进一步研究。最终，需要具有严格CRS表型分组和前瞻性认知评估的纵向研究来确定CRS相关CD是否代表可逆炎症现象、未来神经退行性变的标志，或两者兼有。
4.4 神经炎症病理生理学
CRS与CD之间神经炎症联系的病理生理学案例得到动物和人类证据汇聚支持。动物模型中，木瓜蛋白酶诱导的混合嗜酸性粒细胞和中性粒细胞CRS产生持续脑炎症、嗅觉功能障碍和焦虑样行为，而90天时无明显认知下降，提示行为表型显现之前已存在解剖基质。人类中，fMRI发现汇聚于眶额-楔前叶回路，与慢性炎症疾病中提出的细胞因子和IL-6工作一致。促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）和CRP损害动物模型中的记忆和学习，IL-6减少慢波睡眠，可能将炎症负荷与日间认知表型联系起来。有趣的是，UK Biobank队列中全身免疫炎症指数仅介导了CRS与阿尔茨海默病关联的一小部分（约0.4%），表明全身炎症负荷不可能是唯一途径，其他途径可能参与。
嗅觉功能障碍可能是有用的临床标志而非混杂因素。嗅觉识别缺陷是认知衰退的已知前驱症状，Chang等人发现嗅觉辨别是CRS队列中MCI的独立预测因子。嗅觉缺陷是否驱动认知衰退、标志共享神经炎症暴露，或两者兼有，尚未解决。然而，嗅觉、影像和认知发现的汇聚表明CRS与认知的关系超越单纯睡眠差或生活质量降低的继发效应。
4.5 CRS特异性认知核心结局集
本范围综述最重要的发现不是CD存在于CRS中，而是该领域缺乏标准化测量方法。在24项纳入研究中，研究者使用了至少11种不同的认知工具（在其他人群中验证），交叉很少。这种多样性反映认知的多维性质，但显著限制研究间比较并阻碍定量综合。Gao等人近期荟萃分析中使用的比率均值标准化将根本不同的认知工具合并为汇总估计，虽提供信息但不可避免牺牲粒度并限制机制解释。该领域下一阶段研究应聚焦建立CRS特异性认知核心结局集。实用框架可包括一种主观工具（如CFQ或Neuro-QoL认知功能简表）、一种客观全局筛查测量（如MoCA）和一种对CRS相关功能障碍敏感的客观领域特异性测量（如ANAM处理速度测试或客观眼动评估）。这些工具共同覆盖CRS相关缺陷最一致显示的三个维度，同时保持简洁并可在临床部署。CFQ是CRS中使用最广泛的患者报告认知测量，已显示对药物治疗和手术治疗的反应性；Neuro-QoL认知功能简表是简短、成熟的NIH工具。两者均在原始参考人群中验证而非CRS特定队列，因此这些工具在CRS中的正式验证将进一步加强其在标准化结局集中的效用。MoCA是广泛可用、验证的全局筛查工具，需要最少培训；ANAM和扫视测试提供处理速度和执行抑制缺陷的客观定量测量，这些缺陷在CRS中受影响最明显，且相对抵抗练习和努力效应。采用标准化结局集将促进多中心合作、纵向研究、治疗试验和未来荟萃分析，同时允许更有效地比较不同人群和干预措施。
4.6 局限性
本综述存在若干局限性。第一，未进行正式偏倚风险评估，符合PRISMA-ScR指南并反映范围综述的探索目的。第二，认知缺陷可能受混杂影响：抑郁、焦虑、睡眠差和疲劳在CRS中普遍存在并独立损害认知测试，治疗中使用的口服皮质类固醇本身可影响认知，但很少有原始研究厘清这些潜在混杂因素。这直接延伸至治疗反应数据：由于睡眠、疲劳、情绪和皮质类固醇暴露在药物治疗或手术后随鼻窦炎症一起变化，观察到的治疗后认知改善不能干净地归因于神经炎症减轻。认知可能因炎症消退、睡眠和情绪改善，或仅仅因患者整体感觉好转而改善；当前非对照设计无法区分这些途径。因此，纳入发现最好解释为CRS靶向治疗与认知表现改善相关的证据，而非鼻窦炎症直接导致缺陷的证明。第三，治疗反应证据为非对照，由易受练习效应和均值回归影响的单臂前后队列组成，横断面为主的数据集妨碍因果方向推断。最后，痴呆人群队列通过ICD行政编码（J32）确定CRS，其作为临床CRS表型的有效性在不同医疗系统中存在差异，且易于错误分类。
5 结论
成人CRS在多种经过验证的评估平台上表现出可测量的CD。这些缺陷与疾病负担相关，在药物治疗或ESS后至少部分可逆，并日益得到汇聚的神经影像学和机制证据支持，提示神经炎症基础。关于偶发痴呆的人群水平证据仍好坏参半，UK Biobank队列中阿尔茨海默病风险增加的信号未在韩国人群研究或当代荟萃分析中重复。CRS中的CD是代表可逆的炎症症状复合体、长期神经退行性风险的标志，或两者兼有，仍不确定。该领域未来进展将取决于采用标准化认知结局测量以及开发能够将鼻窦炎症、认知轨迹和痴呆相关结局联系起来的纵向研究。
