《Epilepsia》：Long-term efficacy of adjunctive cenobamate: Open-label extension of a randomized, placebo-controlled study in a multinational Asian population
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目的：本研究旨在评估一项在亚洲 uncontrolled 局灶性癫痫患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究（NCT04557085；YKP3089C035 [研究C035]）的开放标签扩展（open-label extension, OLE）中，辅助
目的：本研究旨在评估一项在亚洲 uncontrolled 局灶性癫痫患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究（NCT04557085；YKP3089C035 [研究C035]）的开放标签扩展（open-label extension, OLE）中，辅助艾司利酮（cenobamate）治疗的长期疗效、安全性与耐受性。方法：年龄18–70岁、尽管接受1–3种抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）治疗但仍存在 uncontrolled 局灶性癫痫发作、且已完成24周双盲治疗期（n = 425）的患者（艾司利酮 100、200 或 400 毫克/天或安慰剂）可进入为期52周的开放标签扩展。所有患者在20周双盲转换期内均转换为艾司利酮 400 毫克/天，随后以 300 毫克/天的起始剂量进入32周开放标签维持期。结果：在进入双盲转换期的410例患者中，357例（分别有263例和94例最初随机分配至艾司利酮组和安慰剂组）进入开放标签扩展维持期。在32周维持期内至少接受一剂艾司利酮治疗的患者，其自双盲基线起的局灶性癫痫发作频率中位百分比降低为83.6%。维持期内达到≥50%和100%应答的患者比例分别为75.1%和25.5%。在进入开放标签扩展的患者中，84.6%（347/410）完成了52周的艾司利酮治疗。整个开放标签扩展期间最常见的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）为头晕、嗜睡、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase, GGT）升高及COVID-19感染。GGT升高未伴随任何具有临床意义的发现。严重不良事件发生于11.7%的患者（48/410）。未见死亡病例，亦无DRESS（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状）综合征病例报告。意义：观察到的长期癫痫发作频率大幅降低（包括25.5%的100%应答率）与此前艾司利酮的长期疗效数据一致。开放标签扩展的安全性特征总体上亦与已知的艾司利酮安全性特征相符，未发现新的安全信号。这些结果支持艾司利酮用于成人亚洲 uncontrolled 局灶性癫痫患者的治疗。
**论文解读：辅助艾司利酮在亚洲多国局灶性癫痫患者中的长期疗效与安全性——一项开放标签扩展研究**
**一、研究背景与目的**
艾司利酮（cenobamate, CNB）是一种已在美国、欧洲及多个其他国家获批用于成人局灶性癫痫发作治疗的抗癫痫药物（antiseizure medication, ASM），并显示出显著疗效。其独特的作用机制包括优先抑制持续性钠电流而保留瞬时钠电流，同时作为γ-氨基丁酸A型受体介导的强直电流的正性变构调节剂。此前两项关键的2期临床试验（固定剂量研究C013和剂量范围研究C017）确立了其疗效，并进行了长期开放标签扩展（open-label extension, OLE）研究。然而，这些试验主要在欧美开展，受试人群以非亚洲人为主。为评估该药在亚洲人群中的疗效与安全性，研究C035（NCT04557085；YKP3089C035）作为一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究在亚洲（中国、日本、韩国）成人 uncontrolled 局灶性癫痫患者中完成，其结果显示出艾司利酮 100、200、400 毫克/天均剂量依赖性地显著降低局灶性癫痫发作频率，且安全性良好。本文报告了该研究52周开放标签扩展阶段的长期疗效、安全性与耐受性结果。
**二、研究设计与核心发现**
本研究为开放标签扩展研究。完成C035研究24周双盲治疗期的患者（n = 425）进入52周OLE。OLE包含一个20周的双盲转换期，所有患者均转换为艾司利酮 400 毫克/天，随后进入32周的开放标签维持期，起始剂量为 300 毫克/天，维持期允许在50–400 毫克/天范围内灵活调整剂量。进入OLE的410例患者中，357例（87.1%）纳入疗效分析集（OLE-EM）。主要疗效结果显示，在32周维持期内，患者自双盲基线起的28天局灶性癫痫发作频率中位百分比降低为83.6%，≥50%应答率为75.1%，100%应答率为25.5%。维持期期间按预先指定时间间隔进行的分析显示，癫痫发作频率降低和应答率在维持期内持续稳定，其中在44–52周、52–64周和64–76周的发作频率中位降低分别为87.5%、85.0%和84.8%。84.6%（347/410）的患者完成了52周治疗。安全性方面，不良事件发生率为93.2%，常见不良事件为头晕、嗜睡、GGT升高和COVID-19感染，严重不良事件发生率11.7%，未报告死亡或DRESS综合征病例。
**三、关键技术方法**
研究人员使用了以下关键技术方法：（1）采用随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应研究设计进行初始疗效与安全性评估（研究C035双盲期），随后采用开放标签扩展设计评估长期疗效与安全性；（2）通过双盲转换期设计，将安慰剂组患者按批准滴定方案转换为艾司利酮治疗，并将艾司利酮组患者统一上调至400 毫克/天，随后进入开放标签维持期并使用灵活剂量（50–400 毫克/天），以保证盲态并贴近临床实践；（3）采用癫痫发作日记记录癫痫发作频率与类型，并计算28天标准化发作频率；（4）使用描述性统计方法分析疗效与安全性数据；（5）不良事件根据《监管活动医学词典》（版本23.1或更高）进行编码。研究样本来自中国（43.2%）、日本（26.8%）和韩国（30.0%）的亚洲多中心患者队列。
**四、研究结果**
**（一）患者特征与分配**
在C035研究随机分配的519例患者中，425例完成双盲治疗期，410例进入OLE，其中299例最初随机分配至艾司利酮组，111例最初分配至安慰剂组（转换为艾司利酮治疗）。OLE安全性人群平均年龄35.3岁，45.6%为女性。OLE-EM人群包括357例患者（263例原艾司利酮组，94例原安慰剂组）。63例（15.4%）患者中止OLE，其中38例（9.3%）因不良事件中止。基线时63.7%的患者同时使用3种ASM，最常见的联合用药包括左乙拉西坦（47.8%）、拉科酰胺（34.4%）等。OLE期间有超过5%的患者停用了拉科酰胺（14.9%）、左乙拉西坦（9.8%）等合并ASM。
**（二）疗效**
在32周OLE维持期内，所有接受艾司利酮治疗的患者（OLE-EM人群，n = 357）自双盲基线起的28天局灶性癫痫发作频率中位百分比降低为83.6%（Q1, Q3：100%, 50%）。按原随机分组分析，原安慰剂组（转为艾司利酮治疗）与各艾司利酮组的发作频率降低程度相似。维持期内，≥50%应答率为75.1%（95% CI：70.2–79.5），≥75%应答率为42.9%（95% CI：37.7–48.2），100%应答率为25.5%（95% CI：21.0–30.3）。各组的≥50%、≥75%和≥90%应答率相当，但原安慰剂组的100%应答率（18.1%）略低于原艾司利酮组（24.4%–37.8%）。在完成维持期治疗的患者（OLE-EMC人群，n = 343）中，按预先指定时间间隔的分析显示，各时间段的应答率保持稳定。
**（三）安全性**
52周OLE期间，93.2%（382/410）的患者出现治疗期不良事件（TEAEs），最常见的为头晕（54.9%）、嗜睡（27.8%）、GGT升高（15.6%）和COVID-19感染（15.4%）。大多数TEAEs（85.4%）为轻度或中度。研究者判断与治疗相关的TEAEs发生率为80.0%。严重不良事件（SAEs）发生率为11.7%（48/410），最常见为神经系统疾病（4.4%）。两例患者因临床显著的肝酶升高报告了严重不良事件——异常肝功能，均在停用艾司利酮后缓解。OLE完成率为84.6%（347/410），8.0%的患者因TEAEs中止治疗，最常见的导致中止的TEAEs为头晕（3.2%）和嗜睡（1.5%）。皮肤不良事件罕见且均未导致中止，无DRESS综合征病例。4例患者报告了自杀意念（其中3例发展为自杀未遂），所有事件均缓解，患者均中止研究。实验室检查方面，观察到白细胞、红细胞和血小板较基线有轻微但无临床意义的平均降低，GGT升高较常见，且呈剂量相关性，未伴随临床意义的发现。
**五、总结与讨论**
本开放标签扩展研究结果表明，C035双盲治疗期观察到的癫痫发作频率显著降低和高应答率（包括100%无发作率）在32周OLE维持期内得以持续。维持期内癫痫发作频率中位降低83.6%，25.5%的患者实现100%无发作，这些结果与此前在非亚洲人群为主的剂量范围研究（Study C017）的开放标签扩展中观察到的长期疗效一致（该研究中43–48个月时发作频率中位降低86.2%）。尽管与研究C017相比，本研究患者BMI较低（23.5 vs. 26.4 kg/m
2）、合并使用≥3种ASM的患者比例更高（63.7% vs. 43.4%），但这些差异可能部分解释疗效的细微差别，而艾司利酮的药代动力学暴露在日裔和非日裔人群间具有可比性。本研究中观察到的无发作率与布立西坦、吡仑帕奈、拉科酰胺及azetukalner等其他第三代ASM的OLE数据相比具有优势。安全性方面，艾司利酮总体耐受性良好，安全特征与双盲期保持一致，无新的安全信号。头晕和嗜睡的发生率高于此前研究，可能与本人群较低的BMI和较多的合并ASM相关。GGT升高常见，呈剂量相关性，通常不伴随AST/ALT升高或临床症状，提示这些升高为肝酶诱导相关的暂时性变化，类似于卡马西平、丙戊酸盐、苯妥英和苯巴比妥等其他肝酶诱导药物的效应。OLE期间自杀意念和自杀未遂的发生率（1.0%和0.7%）低于癫痫患者群体的预期终生患病率（19.7%和6.0%），符合ASMs的已知类别效应。研究的局限性包括开放标签设计允许调整合并ASM和艾司利酮剂量、纳入/排除标准限制结果外推、以及随着时间推移样本量减少和非应答者退出可能造成的选择偏倚。研究结论为：在C035研究的开放标签维持期内，双盲期观察到的高应答率得以维持，32周OLE维持期间癫痫发作频率中位降低83.6%，25.5%的患者实现100%发作减少。艾司利酮耐受性良好，84.6%（347/410）进入OLE期的患者完成了52周治疗，长期治疗的安全性与双盲期基本一致，多数TEAEs为中枢神经系统相关（主要为头晕和嗜睡）。这些结果支持艾司利酮在成人亚洲 uncontrolled 局灶性癫痫患者中的长期疗效。
