摘要
胃贲门腺癌在生物学上与远端病变存在显著差异，但可用于临床的分子标志物仍然匮乏。我们研究了将可解释深度学习应用于公开转录组数据是否能够筛选出诊断和生存相关候选基因。我们开发并外部验证了一种基于转录组数据的可解释分类器。亚洲癌症研究组超级系列GSE66229（包含300例肿瘤组织和100例患者匹配的癌旁非肿瘤组织）经过稳健的多阵列平均预处理和质量控制。基于注意力的深度神经网络通过分层五重交叉验证进行肿瘤与非肿瘤分类评估。训练前将输入特征限定为所有队列中均可获得的基因，并保持顺序一致；未对缺失的模型输入进行插补。Shapley加性解释筛选出20个基因，单变量Cox模型评估了总生存期关联。外部测试未重新拟合参数，使用GSE29272和癌症基因组图谱（TCGA）胃腺癌队列。通路分析提供了生物学背景。交叉验证的受试者工作特征曲线和精确率-召回率曲线下面积均为1.00。外部测试值在GSE29272中，贲门组为0.85/0.93，非贲门组为0.50/0.67；在TCGA队列中，分别为0.78/0.80和0.71/0.50。六个基因在GSE66229中显示出名义上的生存期关联。在严格的贲门外部子集中，这些关联均未达到统计学显著性；LVRN和WISP2在整个胃腺癌队列中表现出名义上的一致性，但均未通过六次检验校正。富集分析涉及免疫和脂质相关过程。可解释深度学习在贲门与非肿瘤对比中优先筛选出了外部表现更优的候选基因。这些探索性的诊断和生存发现需要在临床使用前经过临床调整的前瞻性验证。
图形摘要
在GSE66229上训练的基于注意力的深度神经网络能够区分胃肿瘤与配对的癌旁非肿瘤组织。在未重新拟合的情况下，于GSE29272和癌症基因组图谱胃腺癌队列中测试，贲门组对比的表现优于非贲门组对比。Shapley加性解释优先筛选出20个基因的诊断候选集，发现阶段Cox筛选识别出六个名义上的生存期相关候选基因。富集分析将模型特征与免疫、脂质/激素、胆汁酸和磷脂代谢过程联系起来。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
本研究分析的所有数据集均为公开可获取。发现数据可从美国国家生物技术信息中心基因表达综合数据库中获取，超级系列编号为GSE66229，包含GSE62254和GSE66222。独立芯片数据集编号为GSE29272。癌症基因组图谱胃腺癌项目的RNA测序及相关临床数据可通过国家癌症研究所基因组数据中心公开获取，项目编号为TCGA-STAD。本研究未生成任何新的原始数据集。
