《The FASEB Journal》：Metabolic Shifts Precede Cognitive Decline in the Male hA?-KI Alzheimer's Mouse Model
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）研究中的一个主要障碍是缺乏能够再现散发性AD（sporadic AD）的动物模型，而散发性AD占人类病例的大多数。近期，研究人员通过引入三点突变使β-淀粉样肽（beta-amyloid peptid
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）研究中的一个主要障碍是缺乏能够再现散发性AD（sporadic AD）的动物模型，而散发性AD占人类病例的大多数。近期，研究人员通过引入三点突变使β-淀粉样肽（beta-amyloid peptide）人源化，开发出一种新型小鼠模型（hAβ-KI）。这些小鼠表现出年龄依赖性认知衰退和β-淀粉样蛋白积聚。然而，在该模型中关于AD风险因素和性别特异性反应的研究仍然有限。研究人员在4、8、10、12和15月龄时对雄性和雌性对照及hAβ-KI小鼠进行了评估。除胰岛素耐量试验（insulin tolerance test, ITT）外，研究人员还评估了体成分（骨矿物质密度、瘦体重和脂肪量）和代谢功能（呼吸交换率、能量消耗和活动水平）。研究人员进行旷场试验（open field test, OFT）以评估焦虑样行为，并在终点进行新物体位置识别试验（novel object location test, NOLT）和新物体识别试验（novel object recognition test, NORT）以衡量认知损伤。随衰老，雄性hAβ-KI小鼠在经NORT和NOLT确认的认知损伤出现之前即表现出体重和脂肪量百分比增加、瘦体重百分比降低、活动减少以及葡萄糖处理受损。相比之下，雌性hAβ-KI小鼠与对照组相比未显示相似差异。这些发现支持该模型作为研究散发性AD相关系统性风险因素的宝贵工具的实用性，而雌性小鼠中缺乏相似差异则凸显了在AD病理学中考虑性别作为变量的重要性。
**hAβ-KI小鼠模型中代谢转变先于认知衰退：一项性别特异性的纵向研究解读**
**研究背景**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以记忆衰退和认知功能下降为主要特征的进行性神经退行性疾病，约占所有痴呆病例的60%，是全球最常见的痴呆类型。家族性AD（familial AD, fAD）约占全部AD病例的5%，主要由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素1（presenilin 1, PSEN1）和早老素2（presenilin 2, PSEN2）基因突变引起；散发性AD（sporadic AD, sAD）约占95%，是一种涉及不可修饰与可修饰风险因素的多因素疾病，其非修饰风险因素包括年龄、载脂蛋白E4（apolipoprotein E4, APOE
