老年人工作记忆脑储备的性别差异

《Neurobiology of Aging》：Sex difference in brain reserve of working memory among older adults

　　

摘要
工作记忆是老年阶段衰退的核心认知功能之一。脑储备（brain reserve, BR）指大脑支持认知的神经生物学状态，为理解老年人工作记忆衰退提供了一个有价值的神经结构框架。然而，现有研究大多依赖粗略的全脑BR测量，这可能对特定认知功能缺乏敏感性，且很少有研究考察其性别差异。本研究基于来自澳大利亚的131名健康老年人（年龄52-86岁），采用多模态影像数据，包括灰质体积、皮质厚度和白质纤维束完整性，以识别老年人工作记忆的BR代理指标，并检验性别差异及其与年龄的交互效应。结果表明，老年人工作记忆的BR代理指标主要集中于与感觉处理和半球整合相关的白质纤维束，包括听辐射、视辐射、丘脑辐射以及胼胝体压部，而全脑BR代理指标与工作记忆表现无显著相关。同时，BR代理指标显著中介了年龄与工作记忆表现之间的负相关。行为测量中未观察到工作记忆的性别差异；然而，在成年晚期，女性在多个关键白质通路中表现出更高的结构完整性和更小的年龄相关差异。这些发现表明，老年女性具有更好保持的工作记忆相关BR，支持BR作为“神经生物学资本”以缓冲预期年龄相关认知衰退的理论。本研究为理解BR的性别差异提供了新的实证证据，显示了女性在生命晚期的优势，以及工作记忆老化过程中的保护机制。

**论文解读：老年人工作记忆脑储备的性别差异**

**一、研究背景与问题提出**

随着全球人口老龄化进程加速，老年人认知衰退已成为严峻的公共卫生挑战。工作记忆作为执行功能的关键组成部分，是指在执行复杂任务时短暂存储和操作信息的能力，通常在30岁左右达到峰值，随后呈线性下降趋势，且65岁以上老年人群下降更为显著。工作记忆衰退不仅影响老年人的学习、问题解决和日常决策能力，还是阿尔茨海默病早期阶段的临床表现之一，被视为疾病进展的潜在生物标志物。

关于工作记忆衰退的性别差异，已有研究结果并不一致。部分研究发现女性在言语工作记忆任务上表现优于男性，但也有研究报告了相反结果或未发现显著差异，这些不一致可能受任务特征和样本属性等因素影响。更重要的是，目前对这些性别差异背后机制的解释仍十分有限：一方面，激素水平、生活方式或社会文化因素等解释往往依赖间接推断且缺乏一致性；另一方面，老年人认知老化过程中性别差异的神经结构基础仍知之甚少。

脑储备（brain reserve, BR）概念为解释老化过程中工作记忆衰退的个体差异提供了神经结构层面的理论框架。BR作为韧性的子概念，指个体在某一时刻拥有的神经生物学资本，包括神经元数量、灰质体积等宏观结构特征，被视为决定个体在老化或脑损伤中维持认知功能所能承受的结构损失量的被动储备。然而，现有BR研究多采用全脑指标（如总颅内体积）或单一结构指标（如灰质体积），缺乏多模态脑结构信息的整合，也较少针对特定认知领域如工作记忆进行考察。基于此，本研究旨在使用多模态神经影像技术，系统识别与老年人工作记忆相关的BR代理指标，并检验这些指标是否存在性别差异及其与年龄的交互效应。

**二、研究方法概述**

研究人员从澳大利亚"韧性心智研究"（Resilient Minds Study）中招募了131名健康老年人（男性36名，女性95名；年龄范围52-86岁；男性平均教育年限19.42年，女性18.12年），排除了痴呆、神经及精神疾病患者、轻度认知障碍者及工作记忆任务准确率过低者。研究采用改编版字母Sternberg任务测量工作记忆的三个指标：准确率（ACC）、正确反应平均反应时（RT）和速率校正得分（RCS）。影像数据采集使用3T Siemens MAGNETOM Prisma扫描仪，获取高分辨率T1加权结构像和扩散加权像（DWI）。灰质体积和皮质厚度分别使用CAT12基于Neuromorphometrics图谱和Desikan-Killiany（DK40）图谱提取；白质纤维束的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值使用Dsi-studio处理。研究人员采用偏相关分析识别BR代理指标并进行FDR校正，使用ANCOVA检验性别差异，并采用中介模型分析年龄、BR代理指标与工作记忆表现之间的路径关系。协变量包括年龄、教育年限、性别、心血管风险、家族痴呆史和蒙特利尔认知评估（T-MoCA）得分。

**三、研究结果**

**3.1 工作记忆结果**

行为层面，线性混合效应模型显示性别主效应及性别与难度交互效应均不显著，仅难度主效应显著。全样本中，年龄与RCS显著负相关（r = -0.19, p = 0.04），与准确率及RT无显著相关。按性别分层分析显示：男性中年龄增长与RT延长（r = 0.38, p = 0.03）和RCS下降（r = -0.36, p = 0.04）显著相关；女性中则未发现年龄与任何工作记忆指标的显著相关。ANCOVA未发现三种工作记忆指标的显著性别差异。然而，年龄与性别在RT（F(1, 122) = 5.92, p = 0.02）和RCS（F(1, 122) = 5.12, p = 0.03）上存在显著交互效应，简单斜率分析显示：男性中年龄越大RT越长（b = 0.08, p = 0.003）、RCS越低（b = -0.08, p = 0.004），女性中则无显著关联。

**3.2 脑储备代理指标结果**

全脑BR代理指标（总颅内体积TIV和总脑组织体积TBTV）与任何工作记忆指标均无显著相关。经FDR校正后，六个白质纤维束与工作记忆指标显著相关：左右听辐射、左侧丘脑辐射后部、左侧视辐射、胼胝体压部、左侧弓状束和右侧垂直枕束。其中，左右听辐射的FA值与RCS显著正相关（左：r = 0.33；右：r = 0.35），与RT显著负相关（左：r = -0.36；右：r = -0.37）；左侧丘脑辐射后部、左侧视辐射和胼胝体压部也表现出类似模式。左侧弓状束和右侧垂直枕束仅与RT显著负相关。灰质体积和皮质厚度指标均未通过FDR校正。

**3.3 脑储备代理指标的中介分析**

以RCS为因变量，七个BR代理指标中的六个显示出显著的间接效应（即平均因果中介效应ACME），显著中介了年龄与RCS之间的负相关关系。左侧听辐射的中介效应最强（ACME = -0.011, p = 0.004），解释了年龄相关RCS方差中约46.3%的比例；左侧弓状束（39.9%）、胼胝体压部（37.9%）、右侧垂直枕束（37.4%）、左侧视辐射（34.2%）和左侧丘脑辐射后部（33.6%）也具有显著中介效应。纳入中介变量后，年龄对工作记忆的直接效应均不再显著，表明存在完全中介效应。按性别分组的中介分析显示：男性中无任何BR代理指标对年龄-RCS关系有显著间接效应；女性中左侧弓状束和右侧垂直枕束显示出显著间接效应。

**3.4 脑储备代理指标的性别差异**

全年龄范围和青年老年人组（年龄≤69）中未发现任何BR代理指标的显著性别差异。然而，在老年老年人组（年龄>69）中，女性在左侧听辐射（F(1, 55) = 10.39, p = 0.002）、左侧丘脑辐射（F(1, 55) = 5.22, p = 0.03）、左侧视辐射（F(1, 55) = 7.27, p = 0.009）和胼胝体压部（F(1, 55) = 8.98, p = 0.004）上显示出显著高于男性的白质完整性。交互效应分析发现，性别与年龄在左右听辐射、左侧丘脑辐射后部、左侧视辐射和胼胝体压部五个白质通路上存在显著交互效应。简单效应分析显示：所有五个白质通路中，男性表现出显著的年龄相关完整性下降（均p < 0.01），而女性未观察到显著年龄差异（均p > 0.01），性别间的斜率差异均显著。

**四、讨论与结论**

研究结果显示，在老年人中，工作记忆BR代理指标主要集中于参与感觉信息传递（听辐射、视辐射）和半球间整合（胼胝体压部）的白质纤维束，而非全脑体积、区域灰质体积或皮质厚度。这些关联主要体现在RT和RCS上，表明所识别的BR指标可能与工作记忆的信息处理效率相关。值得注意的是，这一发现未支持研究者的第一项假设（即BR代理指标定位于额顶叶区域）。研究人员认为，这反映了工作记忆不仅依赖执行控制，还依赖多阶段信息处理——包括感觉信息的编码、维持、更新和跨脑区整合——而老年人工作记忆缺陷往往首先表现为处理速度减慢和反应时延长。同时，扩散指标（如FA）可能比宏观结构指标更早反映年龄相关差异，表明维持脑微结构完整性对于健康老化中的跨区域信息传递效率至关重要。

关于性别差异，研究人员发现70岁以上女性在多个关键白质通路中具有显著更高的微结构完整性，且这些通路的年龄相关下降在男性中显著而在女性中不显著。这一结构保留优势与行为结果一致：男性表现出年龄与工作记忆效率的显著负相关及反应时随年龄延长，而女性未表现此类行为差异。结构-行为一致性及BR代理指标的中介效应支持了BR的缓冲作用理论——即BR作为“神经生物学资本”决定了个体在功能下降前可承受的结构损伤量。女性在关键白质通路中较不明显的年龄相关差异，可能使其能够利用更多神经结构储备来缓冲认知衰退，维持稳定的工作记忆表现。性别差异主要体现在行为层面的脑结构而非行为表现本身，揭示了BR的动态本质，以及BR消耗可能呈现非线性特征。

研究结论：本研究利用多模态神经影像技术，系统考察了健康老年人工作记忆BR代理指标及其性别差异。结果表明，老年人工作记忆BR代理指标集中在参与感觉信息处理和整合的白质通路中；女性在成年晚期表现出更高的结构完整性和更小的年龄相关差异，支持了女性具有更好保持的工作记忆相关BR。尽管老年男性和女性在工作记忆表现上无差异，但女性具有更显著的结构储备优势。本研究为BR理论提供了实证支持，为理解认知老化中BR的性别差异及制定针对性干预策略提供了新的经验证据和方向。