《JOURNAL OF APPLIED TOXICOLOGY》：Potential Neuroendocrine Disruption by Benzodiazepines and Its Impact on Male Fertility
神经活性物质已成为通过中枢和外周机制影响男性生殖健康的重要内分泌干扰物。其中，苯二氮卓类药物（benzodiazepines, BZDs）广泛用于焦虑、失眠、癫痫和神经肌肉疾病的治疗，已知为γ-氨基丁酸A型受体（gamma-aminobutyric acid type A receptor, GABAA受体）的正向别构调节剂（positive allosteric modulator, PAM）。传统观点认为该类药物的作用主要局限于中枢神经系统，然而近期实验发现提示，苯二氮卓类可能通过睾丸稳态及下丘脑–垂体–性腺轴产生外周效应。本文旨在综述聚焦于苯二氮卓类对男性生殖健康潜在有害影响的实验与临床研究，尤其涉及药代动力学及神经内分泌、细胞和激素机制。苯二氮卓类具有亲脂特性，这意味着其在组织和膜中停留时间更长，使其能够在同样处于亲脂环境中的生殖器官内蓄积。抑制性神经信号的持续调节可能干扰促性腺激素释放，降低睾酮合成，并损害睾丸信号通路，最终影响精子发生。部分动物及体外研究提示，长期接触苯二氮卓类药物可导致睾丸组织学改变、睾酮水平降低、精子活力受损以及生殖细胞内氧化应激增强。这些变化可能源于苯二氮卓类的慢性暴露。尽管相关人体研究有限，但在精浆中检测到苯二氮卓类药物以及药物使用与精子参数改变之间的关联，仍是男性生殖健康领域有待深入探究的问题。其他研究指出，苯二氮卓类也可能作为神经内分泌干扰物，主要通过中枢和外周机制损害男性生育力。然而，仍需更多人体研究以明确其风险、药物效应的可逆性及潜在的代际影响。设计良好的纵向研究对于确定慢性苯二氮卓暴露的剂量依赖性、可逆性及可能的跨代后果至关重要。
1 引言
苯二氮卓类药物是精神活性物质，通过对GABA
A受体进行正向别构调节，调控抑制性神经传递。BZDs已被用作医疗干预的麻醉前用药，并用于治疗焦虑障碍、失眠、癫痫和肌肉痉挛。苯二氮卓类药物包含多种类别，如地西泮、阿普唑仑和氯硝西泮。这些化合物在作用机制、作用持续时间、效能、药代动力学特征以及受体结合特性方面存在差异。尽管其主要作用位点位于中枢神经系统，部分化合物也可能与外周受体结合。其半衰期各不相同，例如阿普唑仑的平均消除半衰期约为6–15小时，而地西泮半衰期较长，具有亲脂性并可在组织中蓄积，且其活性代谢物亦延长其作用时间。苯二氮卓类化合物的化学结构决定其对GABA
A受体的药理效应，其典型特征为二氮杂?环与苯环稠合。
长期暴露于苯二氮卓类等中枢作用神经活性化合物已被证明可产生超越神经系统的全身效应。长期抑制信号通路的作用与生殖的神经内分泌控制相关，可反映在对激素稳态和生殖过程的影响上。地西泮的使用率因目标人群不同而有显著差异；流行病学研究表明，苯二氮卓类在不同人群中的使用率相当高且差异较大，成年男性使用量较大，而女性和老年人使用量增加。育龄男性也使用地西泮等苯二氮卓类药物，尤其是在长期焦虑和睡眠障碍的治疗中。由于苯二氮卓类可穿过血睾屏障，其对生殖参数产生影响，如睾酮水平降低、生精小管结构改变和精子发生受损。研究表明，BZD滥用通过干扰钙通道功能和睾酮合成所需蛋白质的产生直接影响睾丸间质细胞功能；BZD滥用还可通过减少垂体促性腺激素分泌来降低激素产生，从而影响精子发生。
男性生殖功能高度依赖于通过下丘脑–垂体–性腺轴协调中枢神经传递与外周内分泌信号，因此慢性苯二氮卓暴露对男性生育力的影响引发关注。GABA能神经传递的持续增强可能改变促性腺激素释放激素的脉冲性分泌及下游促性腺激素释放，从而影响间质细胞类固醇生成和支持细胞支持功能。除中枢作用外，苯二氮卓类还可与睾丸细胞表达的外周靶点相互作用，包括GABA受体和转位蛋白，提示这些化合物可通过神经内分泌和局部睾丸机制影响生殖生理。实验研究报告长期苯二氮卓暴露后睾酮生成、生精小管组织、精子质量和氧化稳态发生改变，支持其作为生殖干扰物的潜在作用。地西泮尤其可与睾丸中存在的外周位点结合，即转位蛋白，其在间质细胞中高表达并定位于线粒体外膜；支持细胞和生殖细胞中表达水平较低。实验证据表明，TSPO配体可以调节类固醇生成，增加睾丸细胞中睾酮的产生。此外，地西泮与甾体相互作用的另一个重要方面在于，地西泮结合抑制肽等内源性肽也可与睾丸中的这些受体相互作用，强化其在睾丸功能局部调控中的作用。
一些研究描述了啮齿动物体内对照实验、人精子体外实验、器官型睾丸培养及分子毒理学分析，这些研究表明苯二氮卓类暴露后可导致氧化应激、线粒体功能障碍、凋亡激活、类固醇生成途径抑制及生殖系易损性。然而，直接评估长期苯二氮卓暴露男性的精液、激素和生育力参数的数据仍然稀少且不一致。因此，本综述旨在整合药效学、药代动力学、神经内分泌和生物学通路，同时批判性地结合临床和实验信息，评估苯二氮卓类对男性生育力的潜在影响。
2 方法学
本叙述性综述通过对涉及苯二氮卓类特别是地西泮对全身健康和男性生殖功能影响的科学文献进行广泛评估而完成。纳入了研究苯二氮卓暴露相关生殖、内分泌、氧化、分子和组织学改变的实验与临床研究。
2.1 文献检索
两名独立研究人员于2026年1月至3月期间，使用PubMed、Scopus、Web of Science和ScienceDirect电子数据库进行了结构化文献检索。检索策略结合了受控词汇表术语和与苯二氮卓类及男性生殖结局相关的自由文本关键词，使用布尔运算符“AND”和“OR”。检索词包括“benzodiazepines”、“diazepam”、“male fertility”、“male reproduction”、“spermatogenesis”、“steroidogenesis”、“hypothalamic–pituitary–gonadal axis”、“GABAergic signaling”、“oxidative stress”、“sperm quality”、“reproductive toxicity”、“endocrine disruption”、“sexual dysfunction”、“testicular damage”、“germ cells”、“epigenetic alterations”、“seminal plasma”、“TSPO”、“translocator protein”、“peripheral benzodiazepine receptor”、“Leydig cells”、“mitochondrial function”和“testis”。检索策略根据各数据库的索引特征和相关度进行调整。此外，还通过补充滚雪球策略手动筛选所选研究的参考文献列表，以识别潜在相关文章。
2.2 纳入与排除标准
符合条件的原始实验或临床研究包括体内或体外研究苯二氮卓类特别是地西泮对男性生殖参数及相关生物学机制影响的研究。纳入评估内分泌改变、氧化应激、精子质量、类固醇生成、组织病理学变化、线粒体功能障碍或与生殖毒性相关分子通路的研究。用于理论框架构建的相关系统综述和荟萃分析也被参考。以英文、葡萄牙语或西班牙语发表且可获得全文的研究被认为合格。未设置特定时间限制。排除标准包括重复记录、会议摘要、社论、信件、观点文章、病例报告、叙述性综述以及与男性生殖结局无直接关系或缺乏充分方法学描述和结局报告的研究。研究筛选逐步进行，标题和摘要初筛后，根据预定资格标准评估全文，使用Zotero文献管理工具组织参考文献，两名评审员独立进行筛选和选择，如有不确定处通过讨论达成共识。提取的数据包括实验模型、暴露特征、研究人群、评估的生殖结局以及与苯二氮卓暴露相关的生物学机制，重点为内分泌改变、氧化应激标志物、精子参数、组织病理学发现、线粒体功能、TSPO相关机制和生殖毒性涉及的分子通路。
3 药代动力学与药效学特征
苯二氮卓类与其他神经活性外源物具有共同特征，如组织蓄积能力和长期暴露致受体损伤的能力。这源于其高亲脂性、快速胃肠吸收、组织分布和较长生物学半衰期等药代动力学特征。这些特征促进这些物质穿越生物屏障，如血脑屏障和可能的血睾屏障，从而引发长期暴露后生殖易损性的问题。药效学方面，苯二氮卓类主要通过正向别构调节GABA
A受体，放大中枢神经系统的抑制性神经传递。BDZs与正向别构调节剂具有相似特征，结合于GABA
A受体α/γ界面的细胞外别构区域，且不能独立激活受体，但能够放大对γ-氨基丁酸的反应，将神经递质的浓度-反应曲线左移，提高其药理效能，增加受体对GABA的亲和力及/或改善Cl
?通道开放的几率和持续时间。这种突触水平的功能调节产生镇静和抗焦虑效应，导致抑制性突触后电流的增加和延长，以及Cl
?内流增加和神经元超极化。
4 GABA能调节与睾丸功能
GABA能抑制性信号的慢性增强可对控制促性腺激素释放和雄激素合成的神经内分泌反馈机制产生不利改变。中枢内分泌调节一旦改变，睾丸细胞中的γ-氨基丁酸信号也可能发生改变，从而抑制性GABA能通路也可能参与睾丸局部生理的调节。除中枢作用外，支持细胞和间质细胞中均表达GABA受体，表明GABA能信号可能参与睾丸生理的局部调节。支持细胞构成生精上皮的代谢支持系统，向发育中的生殖细胞提供乳酸、生长因子和分化与存活所需的营养素。这种代谢协作受内分泌信号特别是睾酮和卵泡刺激素的严格调控，这些激素调节葡萄糖利用、乳酸产生和整体支持细胞代谢活性。因此，激素环境的变化可能损害生殖细胞发育和成熟所需的能量支持。因此，苯二氮卓类对HPG轴的慢性抑制可间接损害支持细胞代谢，减少对生殖细胞的代谢支持，损害精子发生。另一强化因素为外周组织如睾丸中存在GABA能信号，生殖细胞、支持细胞和间质细胞在该组织中表达GABA受体，GABA能功能障碍可导致组织改变。这些受体及其反应提示GABA介导的通路可能在精子发生和类固醇生成的局部旁分泌和自分泌调节中发挥作用，因此这些通路的破坏可能对睾丸生理产生直接影响。
5 男性生殖的神经内分泌学
下丘脑–垂体–性腺轴是大脑中调节外周内分泌与中枢神经传递复杂相互作用、从而产生男性生殖功能的通路。通过该HPG轴的神经内分泌反馈机制调节可维持生育所需激素稳态，允许精子发生和睾丸类固醇生成。垂体产生黄体生成素和卵泡刺激素，分别调控间质细胞和支持细胞以产生睾酮和进行精子发生。这一过程通过睾酮和抑制素介导的负反馈实现内分泌控制和稳态。
慢性苯二氮卓暴露可能通过持续增强抑制性GABA能神经传递干扰下丘脑–垂体–性腺轴。GABA能信号增强可抑制GnRH脉冲性分泌，导致LH和FSH分泌减少，进而降低间质细胞刺激和睾酮产生。由于睾酮对维持支持细胞代谢、血睾屏障完整性和生殖细胞成熟至关重要，长期的神经内分泌干扰可间接损害精子发生和生育力。因此，HPG轴抑制是将慢性苯二氮卓使用与生殖功能障碍联系起来的最具生物学合理性的机制之一。长期暴露于苯二氮卓类和其他具有GABA能活性的化合物可在不同水平干扰HPG轴，反映为生殖功能受损。据报道，这些化合物减少GnRH的脉冲性释放，从而减少垂体刺激，继而抑制LH和FSH的释放，这一激素失衡继而对睾丸产生效应，减少间质细胞类固醇生成，引起氧化损伤，进而降低睾酮水平。苯二氮卓类对HPG轴的破坏可损害外周睾丸功能和中枢激素调节，从而导致男性性腺功能减退和生育力降低。
6 睾丸的形态功能改变
动物实验研究表明，雄性Wistar大鼠亚慢性（6周）暴露于苯二氮卓类后发生剂量依赖性睾丸变性，支持细胞和间质细胞数量减少，生精细胞坏死。还观察到缺乏成熟生殖细胞的生精小管形成，表明干扰了精子发生。同时观察到氧化应激、炎症和caspase-3介导的凋亡，在较低剂量下可部分逆转。然而，最显著的影响出现在尾部区域，此处存在线粒体，提示线粒体功能障碍，进而导致精子活力丧失。
随着这些细胞变化的进展，更明显的结构和内分泌功能障碍可能出现。苯二氮卓类实验证据表明，睾酮生成减少常伴随生精小管变性、生殖细胞丢失和生精组织受损。由于间质细胞类固醇生成和支持细胞代谢支持功能上相互关联，一个区室的破坏可能对整个生精上皮产生负面影响，导致精子产生减少和睾丸功能障碍。除内分泌改变外，越来越多的证据表明线粒体功能障碍可能促成苯二氮卓相关的生殖毒性。支持细胞需要高代谢活性以维持生殖细胞发育，而间质细胞依赖线粒体胆固醇转运进行甾体激素合成，因此线粒体稳态紊乱可能同时损害精子发生和类固醇生成。慢性苯二氮卓暴露后已报道线粒体活性改变、炎症信号和凋亡，支持细胞生物能量功能障碍参与睾丸变性和生殖损伤的假说。
暴露于微纳塑料导致颗粒在间质细胞和睾丸巨噬细胞中积累，转录组分析显示与精子发生、氧化应激和炎症相关的通路失调。这种失调可能不仅改变表达基因的数量，还改变其加工方式。越来越多的证据表明，生殖毒物或内分泌干扰物可能损害RNA加工和选择性剪接通路的稳态机制。剪接是细胞切割和连接RNA部分以产生正确蛋白质并改善生理过程的机制，当毒性因子影响该过程时，细胞开始产生有缺陷的蛋白质，加剧生殖系统损伤。睾丸损伤模型的蛋白质组学分析显示剪接体相关蛋白显著增加，特别是PRPF3和PUF60可能是精子功能保护区的靶标。其他转录组研究证实生殖毒素直接损害睾丸体细胞，特别是支持细胞。
外周苯二氮卓受体在50 mg/kg/day浓度（相当于人类使用剂量）的异丙嗪暴露下表现出显著分子水平降低。长期使用可能与形态异常增加和精子数量、活力和存活率降低相关。还观察到急性类固醇生成调节蛋白基因表达受抑制，损害细胞内胆固醇转运，导致间质细胞睾酮生成减少。此外还能通过激活炎症信号通路（caspase 3）、TNF-α和IL-1β的激活促进睾丸微环境氧化还原改变。同类药物如硝西泮同样观察到精子发生破坏伴生精上皮变性，但不影响支持细胞和间质细胞，表明对生殖细胞有原发性作用。
7 精子质量与受精能力
临床和实验证据表明，苯二氮卓类主要影响精子前向运动力，也有报道精子浓度和存活率降低，关于形态和DNA完整性改变的证据仍有限。大多数可用证据来自采用异质暴露方案的临床前模型，包括可能无法准确复制人类慢性治疗用药的急性或超治疗剂量方案，人体研究有限。在人类中观察到精子和运动力下降，但这些效应在接受抗精神病药物治疗者中似乎更明显。重要的是，精液中出现苯二氮卓类提示其可能直接与精子相互作用。使用阿普唑仑的其他研究中精子浓度与对照组保持相当，但与抗精神病药物联合使用时减少更明显。此外，发育关键期父代暴露与生殖缺陷的代际传递相关联，提示苯二氮卓诱导的生殖系损伤具有持续性。总体而言，精子浓度、活力、形态、染色质完整性和受精能力已被确立为男性生殖毒性的敏感指标。使用苯二氮卓类等精神药物的人群中，精子前向运动力显著低于对照组（36.8%对46.3%，p=0.03）。精液中苯二氮卓浓度与血浆水平相当，支持苯二氮卓对精子的直接效应。临床研究中苯二氮卓使用者与对照组的异常形态精子比例无显著差异（73.7%对75.1%）。文献未确定与地西泮使用相关的精子细胞特定形态改变。然而部分数据提示使用包括苯二氮卓类在内的抗焦虑药与精子细胞染色体异常风险相关，但关于精子细胞DNA氧化损伤的数据不如抗抑郁药类别明确。这些发现共同支持慢性（超过90天）暴露于苯二氮卓类等神经活性化合物可能通过累积的激素、氧化和分子机制损害精子发生效率和精子功能。
8 生殖细胞的分子损伤
在分子水平上，苯二氮卓暴露与DNA链断裂、染色质重塑缺陷、表观遗传改变以及生精细胞和类固醇生成细胞中促凋亡通路的激活有关。尽管直接分子证据仍有限，现有研究表明慢性苯二氮卓暴露可能通过内分泌干扰、氧化失衡和线粒体功能障碍增加生殖细胞对凋亡的易感性。这些改变可能损害细胞存活途径，导致精子发生的进行性损伤。睾酮合成依赖StAR、CYP11A1和3β-HSD等类固醇生成调节因子的协调表达。实验研究表明慢性苯二氮卓暴露可能通过抑制促性腺激素信号、TSPO调节、炎症激活和线粒体功能障碍间接干扰这些通路。因此类固醇生成受损可能减少睾酮可用性，导致生殖细胞丢失、生精上皮变性和生育潜力降低。这些重叠的分子机制包括氧化应激、线粒体功能障碍、内分泌干扰、炎症和凋亡，凸显了生殖细胞和类固醇生成细胞对化学应激的高度敏感性。生殖细胞对将遗传信息传递给后代至关重要，类固醇生成细胞对控制精子发生所需激素环境至关重要，因此苯二氮卓类不仅可能破坏精子质量和睾丸功能，还可能破坏基因组完整性和表观遗传功能。这引发了关于苯二氮卓诱导的生殖损伤可能具有遗传效应的重大关注，因为雄性生殖系在分子水平上的改变可以传递给下一代。尽管苯二氮卓暴露对生殖系影响的分子证据仍有待确定，但现有临床人体研究数据稀缺且方法学异质，通常无定论，显示生物学合理性与临床结局之间存在差距。
9 氧化应激与氧化还原稳态
氧化应激已成为苯二氮卓相关生殖毒性的潜在促因。现有证据表明，氧化失衡更可能是内分泌功能障碍、线粒体损伤、炎症和凋亡的继发性后果，而非苯二氮卓类的原发性药理效应。由于类固醇生成细胞和生殖细胞具有高代谢活性，依赖充分的线粒体功能，这些通路的紊乱可能增加对氧化损伤的易感性，损害睾丸稳态。BDZs或DZ诱导线粒体膜不稳定的机制在文献中尚未完全阐明，需要进一步深入研究。然而，仍可找到评估其他已知毒素线粒体细胞毒性的研究进行比较。尽管线粒体功能障碍常与氧化应激相关，但苯二氮卓模型证据表明这些效应与类固醇生成改变和TSPO介导的线粒体调控密切相关。由于TSPO参与胆固醇转运和甾体激素生物合成，该通路的慢性调节可能损害线粒体稳态，间接导致氧化失衡、炎症激活和生殖细胞变性。与特异性外源物不同，苯二氮卓类除改变细胞色素P450等通路外，可通过与TSPO（18 kDa蛋白，高表达于线粒体外膜和类固醇生成组织，参与胆固醇转运、类固醇生成、线粒体稳态、氧化应激调节和凋亡信号传导）相互作用，直接在组织本身发挥部分线粒体和生殖效应。此外，依托西芬等TSPO配体通过调节TSPO和GABA
A受体发挥抗焦虑作用。因此TSPO相关通路可能构成BDZ诱导生殖毒性的更特异性机制。
睾丸组织更易受氧化应激影响，因为这一过程常与谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等重要抗氧化酶活性降低以及GSH耗竭有关。这些机制通过干扰支持细胞活性导致精子发生缺陷和低质量精子。实验数据显示苯二氮卓类可能通过类固醇生成破坏、炎症和细胞损伤诱导继发性氧化应激增加，这些变化与睾酮水平降低和生殖细胞凋亡相关。药理学抑制类固醇生成可因线粒体功能障碍、坏死和炎症诱导ROS生成的继发性增加，导致精子活力降低和曲细精管萎缩等有害效应。胆固醇向间质细胞线粒体转运受阻和类固醇生成急性调节蛋白降解可能加剧脂质过氧化和线粒体超氧化物产生。与苯并(a)芘不同，苯二氮卓类处理的动物睾丸中未报告H
2O
2或O
2?等基础ROS水平升高，因此苯二氮卓类引起的氧化应激是与凋亡相关的继发现象而非药物对睾丸的原发效应。ROS过量产生损伤脂质、蛋白质和DNA，削弱细胞膜，导致生殖细胞坏死和变性。精原细胞变性可进一步影响支持细胞和间质细胞群体，生精小管以剂量依赖方式耗竭生殖细胞，同时伴有精子形态异常增加，包括精子数量和存活率降低。涉及caspase-3激活的凋亡改变也与精子膜流动性降低有关，从而损害精子获能和顶体反应，可能导致暂时性不育。这些氧化还原改变影响线粒体完整性、类固醇酶活性和生殖细胞存活。氧化应激已被证明影响中枢作用药物长期暴露模型，表明神经活性药物和环境毒物诱导男性生殖功能障碍存在共同致病通路。
10 附属性腺与精浆成分
精浆的生长和精子细胞存活、获能和受精所需元素的可用性高度依赖于附属性腺。雄激素可用性和氧化还原平衡的变化影响这些腺体的分泌活性，从而影响精液量、成分和抗氧化潜力。附属性腺高度依赖雄激素刺激来维持其分泌活性和生理功能。因此，与慢性苯二氮卓暴露相关的睾酮合成减少可能通过降低蛋白质分泌、抗氧化防御和精子存活及受精能力所需的其他因子间接改变精浆成分。虽然直接证据仍有限，内分泌改变提供了将苯二氮卓暴露与附属性腺功能障碍和精液质量受损联系起来的生物学合理机制。生殖毒性的更广泛概念体现在这些超出睾丸的改变中，这些改变可能通过改变运动力、精子存活和受精能力所需的生化条件间接加重精子功能障碍。尽管关于附属性腺功能障碍与苯二氮卓使用之间直接联系的信息很少，但这些腺体对雄激素刺激和氧化还原稳态的依赖性暗示慢性苯二氮卓使用引起的神经内分泌和氧化还原改变可能间接影响精浆成分，从而损害精液抗氧化防御机制，使精子更易受氧化应激影响，进一步损害其受精能力。
11 男性性功能与神经活性化合物
男性性行为和性表现是中枢神经传递、动机中枢和外周内分泌系统整合作用的结果。男性性行为依赖于下丘脑神经传递、多巴胺能奖赏通路和充足雄激素产生的整合。通过增强抑制性GABA能信号，苯二氮卓类可能抑制参与性动机的神经回路，同时降低下丘脑–垂体–性腺轴活性。这些神经行为和内分泌联合效应为部分接受慢性苯二氮卓治疗的个体报告的性欲降低、勃起功能障碍和性表现受损提供了生物学合理解释。GABA
A受体介导的抑制性神经传递增强已被提出为苯二氮卓诱导性功能障碍的机制，其抑制中脑边缘多巴胺能系统，导致性动机和满足感降低，表现为性欲下降、性行为改变和勃起功能障碍。动物研究包括鱼类研究发现慢性苯二氮卓导致运动、社交和性行为减少。人体研究中，苯二氮卓与其他精神药物特别是抗抑郁药相比，与性功能障碍的关系不一致。一项针对2040名主诉性功能障碍男性的研究发现，调整精神症状和其他潜在混杂变量后，苯二氮卓与性功能障碍无独立关联。然而个别病例经验提示性功能障碍可为剂量依赖性，阿普唑仑可导致快感缺失，剂量增加导致无法达到性高潮，剂量减少性功能恢复正常，提示苯二氮卓与性功能障碍之间存在药理学联系。除性影响外，长期使用苯二氮卓可导致镇静作用部分耐受，但认知损害持续存在，这些认知和动机改变可能间接影响性唤起和性活动的启动与维持。关于苯二氮卓对男性性功能影响的临床证据仍然有限且不一致。值得注意的是，评估BDZs对男性生育和生殖影响的研究存在一个局限性，即难以区分药物诱导效应与精神疾病本身相关的生理和内分泌变化。焦虑、抑郁和慢性心理应激本身已独立地与精液质量下降、激素调节异常、氧化应激和HPG轴改变相关联。一项近期横断面研究中，抑郁症状与精子浓度、活力和总精子数负相关，尤其在睡眠时间较短的个体中。同样，焦虑与体外受精男性中活动精子数减少和精液参数受损相关。除心理应激本身，精神疾病常伴随代谢和生活方式改变，这些可能独立影响男性生殖健康。睡眠减少、久坐行为、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病前期状态在慢性焦虑和抑郁障碍患者中常见，这些情况与激素调节异常、全身炎症增加、氧化应激和精子质量受损相关。支持细胞高度代谢活跃，依赖充分的葡萄糖利用和乳酸产生来支持发育中的生殖细胞，因此代谢紊乱可能损害支持细胞生物能量学，进一步损害精子发生。因此苯二氮卓使用者中观察到的生殖效应可能不仅源于药物暴露，还源于精神疾病、生活方式因素、睡眠紊乱和代谢功能障碍之间的累积交互，构成解读临床发现时应考虑的多因素情景。精神疾病本身可能独立于药物治疗导致生殖功能障碍，精神药物可能调节或可能加剧这种情况。抗抑郁药特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已与性功能障碍和男性性反应受损相关，而苯二氮卓类和其他抗焦虑药也可能影响神经内分泌和生殖通路。然而可用证据仍具异质性，精神疾病与药物暴露的相对贡献难以确定，需要更大样本量和充分控制混杂因素的进一步对照研究。
12 结论
现有证据表明苯二氮卓类可能通过中枢和外周机制损害男性生育力，包括下丘脑–垂体–性腺轴破坏、类固醇生成受损、氧化应激、线粒体功能障碍以及睾丸和精子结构损伤。最一致的结果表明精子质量下降，特别是活力降低，以及睾丸形态和激素平衡的改变，提示长期暴露（超过6周）可能损害生殖能力。然而，这些结论主要依赖使用动物模型、体外系统和机制分析的临床前研究。人类证据仍然有限、异质且方法学薄弱，缺乏充分控制精神疾病、合并用药、剂量和治疗持续时间等混杂因素的前瞻性研究。因此尽管苯二氮卓类似乎是男性不育的潜在风险因素，但应谨慎解读当前证据。未来需要纵向人体研究以阐明剂量依赖性、可逆性和可能的代际效应。
