糖皮质激素通过胰腺β细胞中的糖皮质激素受体直接抑制胰岛素的生物合成

《Scientific Reports》：Glucocorticoids directly inhibit insulin biosynthesis via the glucocorticoid receptor in pancreatic β-cells

　　

摘要

糖皮质激素通过促进肝脏糖异生和损害外周组织的胰岛素敏感性来诱发高血糖。然而，它们对胰腺β细胞的直接作用仍缺乏了解。本研究利用体内和体外模型，调查糖皮质激素是否直接损害胰腺β细胞中的胰岛素合成。体内实验中，雄性C57BL/6J小鼠的饮水中分别给予溶剂、皮质酮或地塞米松，持续两周。体外实验中，胰腺β细胞系MIN6细胞分别用或不用糖皮质激素受体（GR）拮抗剂RU-486或JNK抑制剂SP600125进行处理，同时利用siRNA进行GR敲低。体内结果显示，地塞米松（而非皮质酮）引起高血糖和胰岛素抵抗，而皮质酮和地塞米松均减少了高质量胰岛素颗粒并抑制了胰岛中胰岛素合成相关基因的表达。体外结果显示，地塞米松降低了Ins1、Ins2、Pdx1和Mafa的表达，并显著减少了葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。RU-486、SP600125或GR敲低可改善这些损伤。电子显微镜显示，地塞米松处理细胞的胰岛素颗粒密度降低，而GR或JNK抑制可防止这种减少。尽管体内葡萄糖刺激的胰岛素分泌得以保留或增强，糖皮质激素仍通过GR信号通路直接抑制胰腺β细胞中的胰岛素合成。抑制GR/JNK信号通路可能是保护β细胞免受类固醇诱导的功能障碍的潜在策略。