糖尿病及其并发症中 HDAC11 的遗传学与分子分析

《Scientific Reports》：Genetic and molecular analyses of HDAC11 in diabetes and its complications

　　

摘要

尽管在预防和治疗方面取得了进展，糖尿病（DM）及其并发症仍然是主要的临床挑战。组蛋白去乙酰化酶11（HDAC11）已被发现与葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和炎症细胞因子（IC）调控相关，提示其与糖尿病相关表型可能存在关联。本研究探讨了遗传代理的低HDAC11表达与炎症细胞因子及糖尿病相关结局之间的关联。我们采用药物靶点孟德尔随机化（MR）框架评估遗传代理的低HDAC11表达。主要分析采用逆方差加权法（IVW），并以MR-Egger、加权中位数、简单众数和加权众数作为补充方法。通过异质性检验、MR-Egger截距检验、留一法分析和MR-PRESSO评估稳健性。采用两步MR评估炎症细胞因子介导的路径。共定位分析用于评估HDAC11 eQTL与糖尿病相关结局信号是否共享因果变异。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析和分子对接探索了潜在的分子关联。主要工具保留了八个单核苷酸多态性（SNPs）。遗传代理的低HDAC11表达与糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病和2型糖尿病的较低发生几率相关，与糖尿病神经病变的较高发生几率相关；与糖尿病黄斑病变和糖尿病视网膜病变的关联无统计学显著性。在更严格的LD紧缩下，效应方向总体一致，但随着保留的变异减少，统计支持有所减弱。异质性检验、MR-Egger截距分析和MR-PRESSO未检测到明显的异质性或水平多效性。共定位分析对共享因果变异的支持度较低。包括IL-2、IL-10、IL-13和IL-18在内的炎症细胞因子显示出潜在的方向一致性的中介证据，而部分炎症细胞因子则显示出方向相反或抑制性通路。PPI和分子对接分析识别了与HDAC11相关的分子关系以供进一步研究。这些分析识别了遗传代理的低HDAC11表达与特定糖尿病相关结局之间具有假设生成的关联。炎症通路提供了候选机制，而阈值依赖性估计和有限的共定位支持促使开展HDAC11生物学和抑制方面的组织相关研究。