PSMD14通过抑制小胶质细胞的M2型极化状态，促进铁死亡（ferroptosis）的发生，并通过诱导BMP6/SMAD3信号通路加重创伤性脑损伤

《Scientific Reports》：PSMD14 reduced microglial M2 polarization to promote ferroptosis and aggravate traumatic brain injury through the induction of BMP6/SMAD3 pathway

　　

摘要

本研究旨在探讨蛋白酶体26S亚基非ATP酶14（PSMD14）在创伤性脑损伤（TBI）中的功能作用，并进一步阐明其将铁死亡（ferroptosis）与小胶质细胞M2极化联系起来的分子机制。本研究共收集了52例TBI患者的临床样本和52例匹配的健康志愿者样本。临床样本验证和体内动物实验均显示，TBI患者及TBI小鼠模型中PSMD14的mRNA和蛋白质水平显著上调。免疫组化和免疫荧光染色进一步证实，PSMD14expression主要存在于TBI小鼠脑组织的小胶质细胞中。体内功能评估表明，基因抑制PSMD14能有效减轻TBI小鼠的脑部病理损伤。在炎症细胞因子谱方面，shRNA介导的PSMD14敲低可减少促炎因子IL-6和TNF-α的分泌，同时增加抗炎因子IL-10和TGF-β的水平。与炎症表型的改变一致，PSMD14的抑制作用降低了TBI脑组织中M1型小胶质细胞（IL-6/CD86）的比例，增加了M2型小胶质细胞（IL-10/CD206）的数量。机制探索显示，PSMD14的过表达加剧了小胶质细胞中活性氧（ROS）的积累、氧化应激的激活以及线粒体的结构和功能损伤，从而促进了TBI病理条件下的小胶质细胞铁死亡。此外，TBI损伤后PSMD14显著激活了小胶质细胞中的BMP6/SMAD5/SMAD3信号通路。综上所述，PSMD14通过激活BMP6/SMAD3通路促进线粒体氧化诱导的铁死亡，从而抑制TBI进展过程中的小胶质细胞M2极化。靶向抑制PSMD14可能成为治疗TBI的潜在策略。